Adv Sci | 孙正/丁国莲合作报道环境因素的父系跨代遗传

环境因素的表观遗传作用对于生物进化理论提出新的解读（『珍藏版』 Nature综述 | 表观遗传研究将遗传与环境和疾病相连接）。既往表观遗传研究着重关注早期发育阶段环境因素对青少年乃至成年期健康和疾病状态的影响（Developmental Origins of Health and Disease）【1】，而缺少对后续子代长远影响的研究。环境中的有毒化学试剂和内分泌干扰物伴随着上世纪的人类工业化的进程逐渐成为威胁人类群体健康突出问题。这些物质不仅会引起接触者罹患多种疾病，而且也可能通过跨代表观遗传方式引起没有直接环境暴露的子代出现异常。即便在污染得到控制、环境良好的当今社会，先辈们的历史暴露是否影响子代健康也是未知问题。对此问题，人群跨代随访研究因时间跨度长、混杂效应多而开展受限。而动物研究能够在较短时间内观察到多代影响，可以对相关疾病风险预防控制和筛查诊治提供参考。

无机砷作为危害健康的环境化学污染物，广泛存在于地壳土壤、地下水、农作物以及工业废物中。环境调查报告显示全球多地区环境标准测定存在砷浓度超标【2】。2017年美国的调查研究显示有近二十分之一的调查对象、超过两百万人口面临饮用水砷含量超过安全高限【3】。长期直接砷暴露可增加糖尿病、癌症风险，而关于无机砷的跨代遗传作用至今知之甚少。

2021年2月18日，南京医科大学第一附属医院内分泌科的龚颖芸博士和美国贝勒医学院孙正教授课题组在Advanced Science杂志在线发表了研究成果Inter- and transgenerational effects of paternal exposure to inorganic arsenic，报道了小鼠父源性无机砷暴露对子一代（F1）直至子三代（F3）生长代谢的跨代遗传效应。

不同于既往常见的母源性研究，精子作为父源性暴露的直接可控变量可以屏蔽干扰物对F1子代生长发育过程中很多非遗传物质介导的直接作用，包括发育阶段的宫内环境、体液交换、以及哺乳行为等。此项研究自F1连续追踪至F3，各代繁殖模式均采用父系繁殖模式（示意图）。

研究设计上，F0成年雄性小鼠仅在合笼繁殖前的3周内暴露于添加了环境等同剂量无机砷的饮用水，配繁野生雌性小鼠及后续的子代繁育均脱离无机砷暴露环境。与对照组相比，3周的短期暴露并不直接影响F0雄性小鼠的代谢表型。该研究有两个主要发现：第一，暴露组F1糖代谢表型存在性别差异，即暴露组F1雄性小鼠糖耐量与对照组相当，而暴露组F1雌性小鼠糖耐量较对照组显著下降，经证实与暴露组F1雌鼠肝糖输出增加有关；第二，相较于各自对照组，暴露组F2、F3子代的生长发育呈现相反表型，即暴露组F2子代在早期表现出生长发育迟缓、低体重，而暴露组F3子代无生长发育迟缓，且在高脂饮食喂养下更容易发胖。

该研究对于跨代表观遗传的机制探索具有启示意义。首先，跨代遗传表型并非在代际之间呈现衰减趋势，可能上一代表型弱，而下一代表型强；其次，表观遗传表型在不同代际可以表现出截然不同的表型；再者，环境干扰物产生的代谢印记不一定依赖体重改变，体重正常的子代也可以表现出显著的糖代谢异常；最后，同一代中遗传代谢表型可以存在性别差异。相关具体作用机制有待后续工作进一步深入。

南京医科大学第一附属医院内分泌科龚颖芸博士和南京农业大学薛艳锋博士是该论文的共同第一作者。美国贝勒医学院孙正教授和复旦大学附属妇产科医院丁国莲教授为共同通讯作者。其他参与研究者包括德州大学麦戈文医学院的韩冷教授和张朝博士，意大利锡耶纳大学的Angiolo Benedetti教授和Paola Marcolongo博士，以及美国贝勒医学院的李欣和周文骏博士等。

贝勒医学院孙正教授课题组欢迎博士后、访问学者和交换学生合作交流。课题组链接：www.bcm.edu/research/labs/zheng-sun

全文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202002715

制版人：十一

参考文献

1. Gillman, M. W. Developmental origins of health and disease. N. Engl. J. Med. 353, 1848–1850 (2005).

2. Baker, B. A., Cassano, V. A. & Murray, C. Arsenic Exposure, Assessment, Toxicity, Diagnosis, and Management: Guidance for Occupational and Environmental Physicians. J. Occup. Environ. Med. 60, e634–e639 (2018).

3. Akioyamen, L. E. et al. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 7, e016461 (2017).