▎药明康德内容团队报道

中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，罗氏（Roche）公司在中国提交的四款1类新药已获得临床试验默示许可，分别是：1）双特异性抗体faricimab；2）RNAi疗法RO7445482注射液；3）toll样受体7（TLR7）激动剂RO7020531片；4）核蛋白异构调节剂（CpAM）RO7049389片。

截图来源：CDE官网

1、双特异性抗体faricimab

公开资料显示，faricimab是一款同时靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的双特异性抗体，也是首个针对眼睛疾病设计的在研双特异性抗体。它靶向Ang-2和VEGF-A两个不同的通路，Ang-2和VEGF-A通过破坏血管的稳定性导致新的渗漏血管形成并增加炎症，从而影响视力。通过阻断这两种通路，faricimab旨在稳定血管，可能为患有视网膜疾病的人带来更好的长期视力。此次faricimab在中国获批临床，拟用于Ang-2/VEGF相关视网膜疾病。

在美国，faricimab已于今年1月在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者的两项全球性3期临床试验TENAYA和LUCERNE中获得积极的顶线结果，接受faricimab治疗患者的视力结果与活性对照组（每8周一次注射）相比达到非劣效性标准。两项研究中近一半（45%）的患者在第一年每16周接受一次faricimab治疗。

▲Faricimab结构示意图（图片来源：罗氏官网）

根据罗氏早前发布的新闻稿，这是首次治疗nAMD的眼部注射药物在3期临床试验中达到这么长的持久性，这些结果显示了faricimab作为一种创新药物类型的潜力，它可以延长nAMD患者接受治疗的间隔时间。目前，该公司已经在4项faricimab治疗nAMD和糖尿病性黄斑水肿的3期临床试验中观察到了积极和一致的结果。

2、RNAi疗法RO7445482

RO7445482（又名RG6346）是Dicerna公司开发的一款RNAi疗法，罗氏于2019年与Dicerna公司达成一项14.7亿美元的研发合作与许可协议，共同开发这款创新疗法。 公开资料显示，目前乙肝难于治愈的原因是乙型肝炎病毒（HBV）能够在被感染细胞的细胞核中生成共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合序列。 这些序列的半衰期非常长，目前的标准疗法不能有效清除cccDNA。 RG6346能够生成一款靶向HBV基因组特定区域的RNAi，它能够特异性敲低HBV mRNA的生成和HBV进入细胞所需的基因 。

2020年11月，RG6346在针对治疗慢性乙型肝炎的1期临床试验中表现出持久效果，停药一年之后仍然能够显著抑制乙肝疾病活动。就在上个月，罗氏已经启动２期临床试验，检验RG6346和具有其它作用机制的药物联用以功能性治愈乙肝的效果。

此次RG6346在中国获批临床，拟开展的临床试验就是围绕该产品针对HBV感染的联合用药。具体有：1）RO7445482注射液+RO7049389片+核苷（酸）类似物（NUC）联合治疗慢性乙型肝炎；2）RO7445482注射液+RO7020531片+NUC联合治疗慢性乙型肝炎。RO7049389和RO7020531均为罗氏开发的两款拟用于慢性乙肝治愈性治疗的在研创新药物，下面会做具体的介绍。

3、TLR7激动剂RO7020531

RO7020531是罗氏开发的一种TLR7激动剂RO7011785的双重前药，属于口服小分子化合物。TLR7激动剂能够激活人体的B细胞和T细胞活性与细胞因子，进而增强人体的宿主免疫活性来清除体内全部乙肝病毒。研究表明，RO7020531可通过RO7011785离体刺激人外周血单个核细胞（PBMC)引发诱导IFNα和各种细胞因子和趋化因子，如TNFα、IL-6和IP-10的产生。

截图来源：www.chinadrugtrials.org

目前，罗氏正在开发RO7020531用于慢性乙型肝炎的治疗。 此前，该产品在健康中国志愿者中开展的1期临床研究已显示，单剂量的RO7020531在中国健康志愿者中具有良好的安全性和耐受性，没有严重的不良反应。

4、核蛋白异构调节剂RO7049389

RO7049389是罗氏公司开发的一种核蛋白异构调节剂。它可通过诱导异常乙型肝炎病毒核心聚集体的形成，导致有缺陷的衣壳组装从而抑制HBV复制，并可能恢复宿主对HBV的免疫应答。在体外基于细胞和体内动物模型的测定中，RO7049389可有效抑制HBV复制。

此前，RO7049389已在1期临床中获得积极数据，所有队列均显示HBV DNA和RNA显著下降，它在慢性HBV感染患者给药28天后表现出较好的抗HBV活性，且耐受性良好。

图片来源：参考资料[4]

值得一提的是，罗氏还正在开展RO7020531与RO7049389联合用于慢性乙型肝炎的临床试验，且相关临床研究在中国已进展至2期。根据该公司早前发布的数据，在腺相关病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠模型中，这两种在研药物联合用药已经显示出可抑制HBV DNA和HBsAg表达的特性，而且在一些动物中还出现了乙肝表面抗体(抗HBS)。

乙型肝炎是世界上最重大的感染性疾病威胁之一。目前，虽然疫苗、核苷/核苷酸类似物等已经能够降低新感染率，并延缓肝病的进展，但患者的临床需求并未得到很好的满足。当下，科学家们仍在努力，开发旨在治愈这一感染的创新抗病毒药物和免疫学疗法。

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料

[1]中国国家药监局药品审评中心. Retrieved Apr 14，2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3

[2] Roche’s faricimab meets primary endpoint in two global phase III studies and shows potential to extend time between treatments up to 16 weeks for people with neovascular age-related macular degeneration. Retrieved January 25, 2021, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-01-25.htm

[3] Dicerna Announces Positive Updated Data From Phase 1 Trial of RG6346 for Treatment of Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection at AASLD’s The Liver Meeting® Digital Experience™ 2020. Retrieved November 16, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201116005423/en

[4] Combination treatment of a TLR7 agonist RO7020531 and a core protein allosteric modulator RO7049389 achieved sustainable viral load suppression and HBsAg loss in an AAV-HBV mouse model . Retrieved Nov. 8，2018, from http://regist2.virology-education.com/presentations/2018/HBVCure/10_Zhu.pdf

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