在日本，患者可以参与策划新药研发｜第一现场
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药研发新药药研发患者
资讯来源：研发客 + 订阅账号
发布时间：
2021-01-20
☆ 在日本，ICH E系列指南对临床试验现状将有怎样的推动？
根据日本厚生劳动省的数据，截至2021年1月18日，日本新冠疫情累计确诊330，680人，累计治愈为248，332人。1月8日，日本首都圈在内的一都三县全面进入紧急状态，为期1个月。新冠疫情下，日本药物信息协会（DIA）办公室也及时调整，在线上举行了第17届年会。
“面对新冠肺炎，人类竟没有特效药和疫苗。对于制药科研人员来说值得反省，我们为了什么而创新？现在，是时候超越旧有的创新，回到本源——那就是一切为了患者。”日本DIA办公室总经理西条一先生在开幕式上道出了今年大会主题——跨越创新（Beyond Innovation）。我在西条一博士、植村昭夫博士和中日研发达人微信群群友自由翻译人王琳琳、春天医药日本办公室负责人文英淑、EPS临床医学总监丁欣、北京恒创精成医药科技公司创始人郁亮等远在日本的朋友帮助下，顺利在线参加了这次大会。
开幕式在日本“六男子” （DANROKU）吉他乐队既现代又古典的表演中拉开帷幕，这是一只由清一色男生组成的乐队，其富有激情的演奏如贝多芬的《命运》，仿佛向人们诉说人类面对突如其来的新冠疫情，并不畏惧，试图把握自己的命运，迎接挑战。西条一先生亲自选了“六男子”乐队来作开幕表演，因为这只乐队的表演融合了摇滚、现代、交响乐和室内乐，吻合了大会的主题——创新要在传承历史和经典中不断突破。
与中国DIA年会一样，在ICH成立30周年的纪念日上，来自ICH的高级专家——欧洲药监局、美国FDA和日本PMDA的讲者介绍了ICH的历史、现状和未来发展。“ICH是一个基于科学的组织，和谐共赢是其主旨，而且管理有序。” ICH加拿大卫生部副主席Celia Lournco教授说。
PMDA是亚洲最早加入ICH的药品监管机构，日本制药企业从此走上了全球同步开发的道路。
PMDA的ICH管理委员会副主席国际计划执行副主任中岛宣雅博士介绍说， ICH对缩短日本药物开发至关重要，日本的新药NDA审批从2.4年缩短到2018年的9个月。对日本而言，最有影响力的指南是上个世纪90年代日本率先在ICH提出并牵头起草的ICH E5，日本由此也能利用国外临床研究数据进行验证性研究。E5指南已将日本的临床研究从本地化转变为全球化发展。
辉瑞日本研发中心的小宫山靖博士则讲述了ICH E6和ICH E8的变革。E6为确保在全球范围内开展临床试验的科学和伦理完整性作出了重大贡献；E8最核心的是临床试验的质量源于设计，其将遵循与生产中的质量控制和质量管理的标准，鼓励全球临床试验中的质量管理方法朝这一方向发展。
“我们必须学习ICH指南背后的逻辑和整体性。” 小宫山靖博士说。
目前E6的构架主要由总体原则、附件1（Annex-1，传统干预性临床试验）和附件2（Annex-2，非传统干预性临床试验的附加考虑）构成。附件1和附件2文件是ICH E6的核心。附件1和附件2的重叠区包括真实世界研究数据、实用性研究、去中心化临床试验等。附件1之外的新月形部分将作为附件2文件，其内容将在2021年底更新。
不过，GCP在日本引起了各方争议。当前的GCP 适用于旨在获得监管部门批准的注册临床试验，对于以医生为主导的临床研究而言，太多限制，变成了“我必须这样做”。各方认为，GCP还应适用于其他类型的临床试验，而不只是以上市为目的，学术界和直接与ICH-GCP相关的患者都应该参与指南的制定。
在2019年10月的E8公开会议上，学术界、患者团体和其他组织强烈要求参与GCP的修订。
中岛宣雅博士介绍了ICH E8和E6未来的修订计划，直接影响临床试验的附件1最早可能在2022年底进行到第4步（见下图）。因此，要提前准备时间，它”比预期要早“。其中，对于质量源于设计的概念解释为，用于临床试验的质量管理方法论将从“回顾性检查”转向“过程管理”及进一步上游的设计。
他特别提出在繁杂的临床试验项目中，从业人员要专注在一件事上，一件一件事地做好（One by one）。未来，全球药物临床试验将更多考虑成本，同时要解决每个国家临床实践中的“现实”问题，更多开展实用性临床试验、真实世界研究和去中心化临床试验，选择那些可以严格控制流程、把握质量源于设计的临床研究中心。
大日本住友制药公司土屋悟博士介绍了ICH E9。他说，自从ICH E9出台以来，E9重新审视了数据处理和缺失数据，从数据缺失问题开始讨论，明确“临床试验中的估计目标（estimand）”。
为什么需要E9？由于临床试验中不可避免地存在伴发事件，在随机分组、治疗开始后所发生的伴发事件，会影响受试者结果的测量，甚至测量结果根本就不存在，这些伴发事件包括但不限于：治疗中断、使用替代治疗或合并用药、死亡等终端事件等。E9正是为了正确处理伴发事件以对感兴趣的治疗效果提供精确的描述，提出并建议使用估计目标框架。这对于了解治疗方法的效应变得越来越重要，有助于做出更好的决策、复杂的创新研究设计。
估计目标要考虑的要点包括：临床试验环境和临床实践。尽管临床试验是在严谨的临床试验环境下进行，例如“随机双盲安慰剂对照试验”，但它们不应偏离实际临床实践。他提出，进行临床试验与临床实践完全相同以量化治疗效果并不可行，在每个临床试验中应仔细考虑应评估哪种治疗效果。
美国FDA药品审评和研究中心的Theresa Mullin博士说，ICH把患者和学术界作为重要的参与方，例如ICH E8和E6都计划将临床试验的相关方加入工作计划。ICH E8的核心是患者和研究者共同参与临床试验设计、新药审评，甚至某些罕见病病药物临床试验终点因患者的诉求而得以明确。而ICH E17“多地区临床试验计划与设计的总体原则”在具体实施过程中，可提高药物开发的效率。
不过，日本也面临ICH和所有技术审评和注册之间协调的困难，因此，PMDA与积极ICH合作，通过“Horizon Scanning”、ICMRA等计划，加大对新技术和新疗法的引入，加快了审评。未来，制药行业不断通过自己的实践给ICH提供有建设性的建议，反过来也促进ICH的完善。
ICH 管理委员会副主席日本制药工业协会会长森和彦博士说，ICH的挑战在于对新技术的引入和对新疗法的认知，及在新冠疫情下如何协调和指导远程临床试验的开展。“与疾病斗争的这条道路永无止境，科学和技术持续不断变革，ICH要与大家一起更快的开发更好的治疗手段。ICH的故事永远将继续！”
来到日本DIA年会，患者参与新药临床试验是听到最多的话题。PMDA理事长藤原康弘博士在去年
第16届日本DIA年会
上曾呼吁：如果我明天成为一名患者，我会毫不犹豫参加新药临床试验。
在第17届年会中，患者、患者组织广泛参与药物开发的讨论继续升华——“患者参画”（PPI，Patient Public Involvement）。
“患者参画”在学术界也是一个很热的词，指的是公众与患者参与策划新药研发，比患者“参加”临床试验更先进、更广义。
来
自东京大学药学院、国立成育医疗研究中心等机构的代表，在年会上分享了各自的感悟。
首先，“患者参画”包括患者、患者家庭、已治愈的患者及所有健康公众；其次，其定义是患者提早在试验开始之前就参加试验设计，而非作为研究者和企业已设计好的试验参与者；第三，从政府到行业组织，日本PMDA和学术界都积极向全体国民宣传临床试验的概念和参加临床试验的好处，无怪乎连藤原康弘也躬体力行。
那么，患者提前“参画”临床试验需要哪些知识呢？日本学者认为，如一定的伦理和医学和心理学知识。对研究中心医院而言，在一些细节上仍有很多工作需要提高，如是否设置患者信箱，有无渠道上报药物安全性信息等。
2019年5月，日本PMDA成立了患者参画工作小组，部门包括规划和执行办公室、国际计划办公室、新药办公室、细胞和组织产品办公室、疫苗和血液制品办公室、医疗器械办公室、医疗设备制造质量警戒办公室、信息安全管理办公室、药物警戒办公室等。
该工作小组负责人平松彩佳博士曾在2020年9月日本PPI管理科学学会实践第十次年会上说，PMDA为患者提供了许多信息，早在2005年制定了《患者用药指南》、《处理严重副作用和疾病的手册》及药物安全公告，告诉患者正确的用药方式以及如何使用不良反应上报系统等（日本在2019年3月出台政策，允许患者直接向PMDA上报不良反应信息），同时还组织厚生劳动省药事和食品卫生委员会药事小组进行研讨。
PMDA正积极学习欧美做法，寻找与患者组织交换意见的最佳方式，加深他们对PMDA法规的了解，培训患者，向患者提供信息传播平台，确保他们的发声渠道，扩大其参与审评渠道，并收集有效意见；同时提高PMDA审评员对患者参与新药审评的重视程度，从患者角度考虑药物开发和安全问题。
在PMDA网站上，有患者用药指南、医学问答、紧急安全信息/安全公告、严重副作用疾病特异性反应手册、患者药物副作用报告、药物副作用减免系统咨询、医疗设备问答频道等。
民间组织也异常活跃。例如，日本制药工业协会曾在2018年6月发布《制药公司聆听患者声音，以患者为中心进行药物开发》、2019年9月发布《制药公司以患者为中心开展活动的指南——聆听患者声音开发药物》、《聆听患者声音开发药物，面向制药公司的交流指南》，并开展了各类活动。
此外，2019年3月，另一个民间组织AMED编撰的“患者/城市参与（PPI）指南——旨在实现患者与研究人员合作的第一步”，以及成立于2019年7月的日本PPI协会患者/城市参与协会，患者组织在日本发展活跃，为新药审评带来全新视角。
“我们真心在意患者，知道你们正经受巨大的痛苦。”Theresa Mullin博士也这样说。
为此，FDA出台了PFDD——《以患者为中心的药物开发模式的反思》（Reflection paper on Patient Focused Drug Development），在这项指南中，FDA意识到患者对疾病的感受和认知为药物开发带来独特而有价值的观点，这是临床、科学和法律等专家都无法给予的。Mullin博士说，在转化医学、临床研究、上市后研究中采纳患者的经验，可帮助药厂评估药物使用的临床背景，设计最好的试验入组方案和最重要的临床终点，提高临床试验的质量和效率，帮助监管机构了解患者对新药的接受度，进而进行对患者和其家庭好处最大的科学决策，最终获得最经济的支付方式。
PFDD旨在鼓励制药企业和FDA运用患者数据，并进阐明FDA将如何收集这些数据并转化为新药研发的成果，以提高患者参与的科学性，从而更好地关注患者需求。
近年来，患者的建议已被用于FDA新药审批。例如，2015年FDA批准的一种新黑素瘤疗法中，患者使用后黑素瘤缩小，脸庞变得漂亮了，心情也好起来，这两大获益对FDA咨询委员会的审批决定至关重要。
FDA组织患者团体和行业协会讨论会，建立清晰的交流和培训机制，基于科学的方法来收集患者和医护人员有意义的信息，将患者的建议量化转化为审评尺度，高效科学的吸收来自于患者群体看似碎片的意见，汇聚专家顾问委员会、制药界及患者声音作为审评依据。美国也有不少行业组织助力新药研发的经典案例，自2014年以来，美国PhRMA与基因联盟合作，收集患者对疾病的见解；美国囊性纤维化（CF）基金会早在20年前就推动CF的基础研究、患者注册登记。该基金会与Vertex制药开发治疗药物，并于2013年上市。
随着中国不少患者组织如蔻德罕见病发展中心（CORD）的推动，患者参与临床试验的呼声在中国越来越高。蔻德罕见病中心创始人黄如方曾说，患者参与新药研发的角色有个等级，最高级别是新药临床试验的合伙人，甚至新药研究人员都有可能来自患者和患者家庭。为此，CORD曾在2019年发布《患者组织如何推动新药研发的研究报告》，引入了全球经验。由此可见，患者参与新药研发有可能将成为颠覆性的模式。
下一篇，我们将分享PMDA去年新药审批的最新进展。
（本文特别感谢日本DIA办公室、南京医科大学研究生院院长、统计学教授陈峰和Amicus公司植村昭夫博士的指导。日语版本请登录研发客网站，由泰格医药投资部的范吉成和居住在东京的自由译者王琳琳老师翻译。）
编辑|姚嘉
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