Nat Metab | 男女同时晒太阳，只有男性增加食欲？研究揭示p53-饥饿素介导紫外线的“觅食”效应

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关键词：揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-07-14

撰文 | Qi

食欲调节是一个直接影响健康的极其复杂的过程，尽管有许多外周激素（比如瘦素、胰岛素等）可以抑制食欲，但饥饿素 （Ghrelin）是已知唯一能刺激食欲的外周肽。胃被证明是饥饿素的主要来源，如果切掉胃就能减少65%的饥饿素，说明还有其他组织也能产生饥饿素，比如皮肤，研究人员就在表皮、真皮和皮下脂肪中检测到饥饿素的表达。皮肤作为人体最大的器官，不仅是抵御环境威胁的“盔甲”，同时还具备内分泌功能，除了β-内啡肽、维生素D和雌激素外，还未发现皮肤细胞产生的其他能够释放到血液中的激素，以及这类释放行为的触发因素。既然皮肤也表达饥饿素，那么我们的“食欲旺盛”或“食欲不振”是否受到皮肤的调节呢？

2022年7月11日，来自以色列特拉维夫大学的Carmit Levy团队在Nature Metabolism杂志上发表了一篇题为 Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males 的文章，他们通过对大约3000人的流行病学证据分析， 发现“晒太阳”能诱导男性的觅食行为并增加食欲，如果敲除p53则消除UVB的这一影响。 此外，他们发现女性由于雌激素干扰饥饿素启动子上p53-染色质的相互作用，从而阻断了对UVB的这一响应。这一发现将皮肤确定为能量稳态的关键介质，并可能为内分泌相关疾病的基于性别的治疗带来治疗机会。

研究人员首先对一项针对约3000人的、为期3年的全国营养调查数据进行分析，发现性别和季节之间存在显着的交互作用，且与女性相比，男性明显受到太阳辐射及其季节性波动的影响。为了进一步探索男女性之间对日光照射的反应差异，他们分别要求不同性别的人类志愿者和小鼠暴露日光，并对暴露前后的血样进行质谱分析，其中，男性新陈代谢相关肽受影响更为显著。有趣的是，通过经典的行为学测试，作者发现在10周的UVB暴露后雄性小鼠的食物摄入量和觅食行为显著增加，而对雌性小鼠没有影响。类似的，作者通过调查问卷的形式了解接受光疗的受试者的食欲情况，与动物行为结论一致，只有雄性在暴露于中波紫外线后食欲才会发生变化。

有趣的是，在暴露于UVB时，男性胃饥饿素水平显著增加，瘦素水平显著降低，相反，女性不受影响或显著增加。基于UVB暴露-皮肤-食欲-饥饿素这些线索，作者想知道皮肤是否作为UVB暴露时饥饿素的潜在生产者。于是将离体人体皮肤连续暴露于UVB辐射，检测出男性皮下脂肪组织中的饥饿素mRNA水平显著升高，而女性没有受到影响。如果用胃饥饿素O-酰基转移酶抑制剂或受体拮抗剂处理脂肪细胞或小鼠，则UVB暴露引起的觅食效应被消除。这些发现说明紫外线辐射诱导雄性脂肪细胞产生和分泌胃饥饿素，进而发挥对觅食行为的影响。

那么紫外线照射引起这一系列效应背后的机制是什么呢？由于在UVB暴露后8小时胃饥饿素的诱导达到峰值，提示存在转录调控，于是作者对UVB暴露时差异表达的血浆蛋白组进行分析，并利用PROMO对胃饥饿素启动子预测的转录因子结合位点进行分析。交叉列表显示p53最为显著，由于UV诱导的DNA损伤能直接激活p53，那么脂肪细胞中饥饿素的表达很有可能就是由p53介导的。为了证明这点，作者构建了脂肪细胞p53特异性敲除小鼠，在UVB暴露后，雄性敲除小鼠皮肤脂肪细胞中观察到DNA损伤，且饥饿素水平显著下降，而雌性小鼠并未受到影响，并且通过行为测试证明UVB对雄性小鼠觅食行为的增强也是p53依赖性的。

那么问题来了，为什么这些变化仅出现在雄性小鼠中，同样接受UVB照射的雌性小鼠为什么不受影响呢？睾酮和雌激素在男性和女性中都是UVB效应的潜在调节因子，在男性中，胃饥饿素水平与睾酮水平呈正相关，而在女性中，雌二醇抑制了胃饥饿素在脂肪组织中的促食作用，并降低脂肪含量 【1, 2】 。在这项工作中，作者发现在人类皮肤外植体脂肪组织中，雌激素及其同源受体ER-α的水平在女性中显著高于男性，提示17β-雌二醇（β-E2）水平可以解释胃饥饿素表达的差异。为了证明这点，作者分别用二氢睾酮（DHT）或β-E2处理脂肪细胞，随后给予UVB照射。与猜想一致，β-E2能显著抑制饥饿素的表达，且ChIP结果证明，在β-E2存在的条件下，饥饿素启动子对p53的招募显著减少，即雌激素阻断了UVB反应中饥饿素p53依赖的转录激活。

紫外线虽然是公认的致癌物，但“过度防晒”也会对人体健康产生不利影响。这项工作强调了食欲不振影响健康的患者或许可以从“光疗”中获益。 此外，胃饥饿素还具备介导葡萄糖稳态、肌肉萎缩、骨代谢、压力和焦虑、脂肪生成等功能，它的这些作用也可能在UVB照射下被观察到，因而“光疗”的应用范围可能会进一步扩大。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00587-9

制版人：十一

参考文献

1. Greenman, Y., Rouach, V., Limor, R., Gilad, S. & Stern, N. Testosterone is a strong correlate of ghrelin levels in men and postmenopausal women. Neuroendocrinology 89, 79–85 (2009).

2. Mayes, J. S. & Watson, G. H. Direct effects of sex steroid hormones on adipose tissues and obesity. Obes. Rev. 5, 197–216 (2004).

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