动物试验将被制药行业抛弃？多方专家回应：言过其实

9月29日，据环球通讯社报道，美国参议院在没有异议的情况下，通过FDA现代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0，S.5002），向制定一项政策迈出重要一步。

备受争议的一点在于，该法案对动物试验的规范，引发了一些耸人听闻的解读。例如，FDA现代化法案2.0将取消对新药进行动物试验的美国联邦强制规定，意味着“今后药物研发中不再使用实验动物”；行业模式被重塑后，类器官等新技术有望引来新的发展红利……

但影响究竟几何？目前并未看到FDA对该法案的反应，由此可以推断，至少FDA很快出台具体的指导原则的可能性并不是很大。

在此之前，想要理清其中的脉络，我们有必要对争议背后的事实有更多的认识和了解。

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FDA现代化法案2.0的始末与余波？

目前可以明确的是，FDA现代化法案2.0由美国肯塔基州共和党参议员兰德·保罗（Rand Paul）、新泽西州民主党人科里·布克（Cory Booker）为代表的10余位共同发起人提出。

去年10月，参议员保罗和布克提出了他们最初的法案S.2952。S.2952以众议院版本的FDA现代化法案H.R.2565为蓝本，并得到了广泛的两党支持。美国众议院在委员会以55:0通过该措施后，于6月初以392:28的压倒性投票通过FDA关于用户费重新授权的立法方案。该一揽子计划包括FDA现代化法案。

CDE前首席科学家、艾斯拓康董事长徐增军认为，这个法案是修正FD&C act，从而允许药品研发和生产中使用可替代动物试验的方法研究药品有效性和安全性。

“最主要变化是在FD&C相关subsection中的动物（animal）试验改成非临床测试和试验 （nonclinical tests and studies）。但是，在非临床测试和试验的定义中，是明确包括动物试验的（cell based assays, organ chips and micro-physiological systems, computer models, other non-animal or human biology-based methods, and animal tests）。”徐增军补充说。

徐增军将这个法案视为“减少药物研发过程中非必要使用动物的重要努力”，不过，它“不太可能起到立竿见影的巨大效果”，就像2010年的欧盟法案一样。

2010年，欧盟通过了一项新修订的法规，旨在加强保护科学实验应用动物的福利和减少科学研究中非必要使用动物。然而，从效力而言，这项新规和今天的FDA现代化法案2.0类似，不是强制性要求在非临床研究者不可使用动物。

彼时，欧盟表示，各成员国必须在未来两年内执行该立法，委员会会在立法实施五年后进行再次审查。但到目前为止，并未见相关实质性的改变。背后可能牵涉多方的诉求。

在中科苏州药物研究院副院长、赛赋医药CSO王全军看来，此次FDA现代化法案2.0某种程度上，也可以理解成是动物保护主义组织、大药厂、政府之间的博弈。

“动物保护主义注重于动物福利，但实际上内部也存在张力，关于保护的边界在哪里？治病救人的药物所需，是否应该完全涵盖进去，这是有分歧的。”王全军说，“而大药厂则苦于实验动物的价格连连攀升，能够减少一定的投入成本，也是乐见其成。”

FDA现代化法案2.0还包括一项附加的改革提议，即是修改公共卫生服务法案，取消生物类似药的动物试验要求。

这可能是为数不多的亮点。王全军表示，生物类似药更关注的是CMC，结构与原研的一致，毒理采用动物试验进行对比，作用其实不是太大。

整体来看，产业界确实存在一些可以避免的动物试验，按照百济神州副总裁、转化研究及转化医学负责人沈志荣的说法，有些毒理试验不一定scientifically relevant。因此，法案的更多代表了一种态度，减少不必要使用动物的努力，“促使大家思考和减少对一些确实不scientically relevant和不必要的动物药效和毒理试验”。

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制药行业能否抛弃动物试验？

法案支持者对动物试验的另一个非议，来自因为这项环节导致开发费水涨船高，却并未提供有效的支撑数据。这或许需要分开讨论。

首先，受到地缘政治、疫情、资本涌入等因素波及，实验动物的价格在近年的攀升有目共睹。最为典型的，是食蟹猴。由于它本身是二级保护动物，每年供给都由监管层制定指标，进一步推高了价格飙升。2017年到2022年9月，食蟹猴价格从不到1.5万元涨到了18万余元。

徐增军提醒，减少不必要的动物试验可以显著增加研发效率，然而单纯从研发费用上讲，进入开发阶段的动物试验研究，只是整个药品开发过程中比较小的一部分。

其次，引用实验生理学之父克劳德·伯纳德（Claude Bernard）的名言：“没有动物的比较研究，实践医学就不可能获得科学的特征。”如果因为实验动物的价格一时陡涨，就抛弃临床前的动物验证环节，无异于因噎废食。

2021年9月，一篇发表在Expert Opinion on Drug Discovery上的综述，从动物的品系、动物模型、要求、研发新药途径等方向，论述动物模型对于现代药物研究的必要性。简言之，临床前动物试验研究可为临床研究提供技术和科学基础，是发现和开发药物的基础，有助于改善人类健康。同时，新模型的开发和现有模型的改进也十分重要，而不应该是反过来跳过动物试验。

科学界的共识一直是，药物研发中动物试验研究是基本的、不可或缺的。“虽然有越来越多的声音称，动物试验的结果并不能很好预测药物在人上的有效性和安全性的结果， 但也需要看到，目前我们并没有公认的其他评价方法来取代动物试验，特别是安全性评价的毒理试验。”徐增军解释说。

持相同意见的，还有沈志荣。在他看来，短期内，很难有足够的替代动物的模型来进行药效及毒理测试。“organoid及人的血液组织，无论在成本、规模和科学性暂时还无法完全取代动物模型。”

为法案站台的保罗强调，“FDA现代化法案2.0将通过减少当前科学不支持的繁文缛节来加速创新，并将更安全，更有效的药物更快地推向市场”，但新路径具体要怎么落地，并未明确。另外，更没有说不做动物试验，只是可能把一些非科学的审评流程优化。

“你如果要证明药物安全有效，难道不应该是做更多的试验，从不同角度进行验证？”王全军介绍，通常创新药物研发需要开展一般毒理学试验、生殖毒理学试验、遗传毒理学试验、特殊毒理学试验等等，如果省略了生殖方面的动物试验，有可能重演“反应停事件”。

20世纪60年代，欧美至少15个国家的医生都在使用“反应停”（沙利度胺）这种药治疗妇女妊娠反应。可随即而来的是，多达1.2万名的婴儿出现短肢畸形。事后证实，这种症状被正是“反应停”所致，而在该药的开发过程中，研究人员并未注意关注这方面的动物试验。

王全军举例说，从统计学的方法出发，100只动物的预测性好，肯定没有1万只动物的预测性要好。主要因为现阶段非临床开展动物试验所采用的动物数量，包括临床试验人的数量，远远低于上市后可能使用药物的人群数量，使用人群数量扩大带来的风险并没消除，预测性并不是那么精准。一方面我们尽量避免使用过多动物开展动物试验，但如果不使用动物，或使用更少的动物试验，以现阶段的科技水平，又怎么能够保证药品安全呢？又怎么保证人使用药品时的安全呢？药监部门繁多的审批材料，核心目的在于确保用药安全。

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作为替代的类器官目前走到哪一步？

平衡风险和收益，一直是医药产业的核心话题。

事实上，美国工业界以及一些非临床药物安全协会和机构不断在做各种努力，以期减少不必要的动物试验。而根据徐增军的观察，近些年监管机构也对一些有明确证据动物试验不能预测人的药品种类的评审标准越来越灵活和开放。

“由于科学的进步和我们对临床研究的理解不断提高，监管机构越来越趋向于基于整体的数据和风险平衡做出判断。”徐增军说，此次法案会鼓励FDA更多更灵活接受非动物试验模型的数据作为辅助证据，从而为其最终替代相关动物试验积累数据。

有什么最先进的21世纪生物学方法，可以取而代之？山东大学第二医院基因与免疫治疗中心主任，山东大学器官再造研究院常务副院长唐东起教授认为，目前看，最有可能部分替代动物试验的技术就是类器官。

类器官作为体外器官模型，它们可以高度模拟人体内器官结构和功能特征，所以，类器官技术能为疾病建模和药物筛选提供强大的平台。唐东起相信，经过大量的实时对比验证，将来，类器官可以成为可靠的临床前模型，至少部分替代动物对新药和生物类似物进行药效和安评的等的一系列试验。

“器官已被广泛地应用于模拟人类疾病，目前至少在建立器官模型、抗癌药物筛选、药物不良反应预测和研究、为基因与细胞药物研究提供模拟体内的环境等领域取得飞速进展。”唐东起进一步介绍，在器官模型研究中，绝大多数重要器官都建立了类器官模型，这些类器官的建立能够让我们在体外模拟人体发育过程，也能加速再生过程研究。

同时，多种原发性肿瘤如结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等都建立了对应的类器官，这些“肿瘤类器官”已经成为重要的临床前筛选模型，能够预测个体患者对疗法的反应，已经在临床研究和实践中进行了很多探索和应用。

可喜的是，类器官技术本身也进展迅速，包括类器官的3D生物打印、类器官芯片的建立、类器官单细胞多组学分析及全基因组关联研究等。3D生物打印技术利用多种细胞类型分层打印重建人体器官样结构；类器官与微流控技术的结合，建立动态和可控微环境，为人们在多器官水平上探索新药的药效和安评提供了新的可能性。

“尽管近10年来类器官研究取得了巨大的进展，但仍面临着诸多挑战，包括制备方法复杂，缺乏全自动全封闭系统，尽管有了一些专家共识，但标准化依然缺乏。”唐东起指出，“相比真正器官，类器官目前仍过于简单，缺少血管形成、神经支配等重要的生理过程。”