超级抗体：天境生物研发3.0 | 江湖

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关键词：研发

资讯来源：研发客

发布时间： 2021-11-03

天境生物将出席2021研发客临床年会论坛

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撰文|施樱子

今年是天境生物成立的第五个年头。依据近期半年报和季报发布的消息，天境在产品及财务方面将很快有大动作发生：其CD38抗体菲泽妥单抗已完成III期注册临床全部患者入组，计划今年四季度递交上市申请，有望成为公司首个商业化产品；同时，作为美股上市公司的天境生物，已开始接受科创板上市辅导，亦在筹备港交所IPO，未来可能实现多地上市。

更值得关注的是，今年天境生物密集与外部公司签署多项战略合作协议，内容均关系新型抗体前沿技术，预示天境生物下一步产品线布局将步入全球首创抗体药研发更广阔的星辰大海。

宏图壮志：合作研发超级抗体

经过30多年的发展，抗体药已成为疾病临床治疗的常规手段，适应症覆盖肿瘤、免疫、抗感染等多个领域。据统计，美国FDA迄今批准的抗体药数量已超过100个。

但常见的抗体结构仍有一些缺憾，如：可开发靶点数量受限，存在明显的脱靶毒性；产品生产制备工艺复杂，分子筛选优化费时费力；以及不易穿越细胞膜及血脑屏障，无法作用于胞内靶点等。为此，制药界有不少尖端技术加入，希望打破现有抗体药应用瓶颈。

天境生物也是其中之一。今年，天境陆续与4项全球领先技术平台达成合作开发新一代创新抗体，包括Complix的穿膜抗体技术（CPAB）、亲和力生物的隐蔽抗体（前抗体）技术、嘉晨西海的自复制mRNA技术、以及星亢原的人工智能（AI）技术等。它们均属于研发新一代大分子生物药的颠覆性技术平台，有望覆盖传统大分子、小分子药无法解决的临床问题，满足未满足的患者需求。

利用嘉晨西海细胞内自复制mRNA技术开发的体内合成型（in vivo）抗肿瘤抗体药物，较现有单抗药物具备诸多优势：既能靶向胞内靶点，又可以解决mRMA半衰期短/表达量不足的问题，减少给药次数同时降低用药成本。此外，mRNA的生产较为简单，可克服抗体药物制备工艺复杂的巨大挑战。（下表详细列举了mRNA对比于单抗药物的主要优点）。

另外几项技术在突破现有抗体研发及应用限制方面，也各自具备优势。

星亢原的AI技术可以预测定向进化的抗体结合效果，加速抗体序列筛选优化。目前的抗体定向进化与虚拟筛选都基于已知的天然抗体，AI技术还有望不依赖现有天然蛋白，从头构建具有全新结构和功能的蛋白质。

Complix的穿膜抗体技术（CPAB）平台设计的Alphabody，是自然界中没有对应结构的蛋白质模式，大小仅10kDa左右，可以有效穿越细胞膜，并与胞内靶点结合。

亲和力生物的掩蔽抗体技术，类似于为抗体加了一道锁，这种抗体只有到达过表达蛋白水解酶的肿瘤微环境时才被激活，从而避免抗体脱靶毒性，亦能延长半衰期，降低给药剂量。

未来，天境生物打算利用这些技术平台引领公司产品线的第三波创新——研发超级抗体。

“可以单独使用这些技术平台开发新一代抗体，也可以将这些新技术相互结合、取长补短，3.0阶段公司的产品线具备了足够的想象空间。”天境生物首席科学官郭炳诗博士表示，“自天境生物启动新一波创新迭代管线策略以来，已与多家拥有变革性技术平台的公司达成深度合作，并通过这些最前沿技术平台为我们的创新管线持续造血。“

有志有谋：创新策略稳步推进

天境生物在新药研发上不只有“志”，同样有“谋”。

从2016年成立起，天境就制定了清晰的商业模式。其构建了全球和中国两条不同的产品管线。中国管线采用“快速产品上市”策略，聚焦中国临床需求，从外部引进临床后期产品到中国开发；全球管线采用“快速概念验证”策略，自主研发高度差异化创新产品，并实现海外授权或合作开发。

5年来，两条管线的产品开发目标都在逐步实现。

中国管线即将从临床研究向商业化阶段过渡。除了CD38抗体菲泽妥单抗准备递交上市申请外，另一产品TJ101（伊坦生长激素α）也进入Ⅲ期注册临床研究阶段。公司目前已，但根据这一合作透露的细节推测，天境未来仍可能自建学术推广团队，并保留绝大部分的销售利润。

全球管线上的部分产品也已实现概念验证并对外产生价值转化。

TJC4和TJD5是全球管线单抗部分的候选药物代表，二者均展现出公司的产品差异化设计能力。TJC4抗体通过独特的表位与抗原结合，既能激活吞噬细胞发挥抗肿瘤作用，又不会引发红细胞凝集现象。TJD5同样结合于特定位点，由此形成的“内二聚体”结合模式更有利于抑制CD73酶活性。

，接受治疗的20例患者，1例出现部分缓解（PR）、3例病情稳定（SD），未观察到溶血性贫血。这一部分研究另外还包括两项联合用药剂量递增试验（Ⅰb部分与帕博利珠单抗联用，Ⅰc部分与利妥昔单抗联用），目前也已部分完成。天境生物已向2021年美国血液学会（ASH）年会递交TJC4联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的研究结果，计划数据在11月12日的会议上公布。

。20 名接受TJD5+阿特珠单抗治疗的实体瘤患者有13 名可评价疗效，其中完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)2例，无剂量限制性毒性。

而在天境生物2.0研发阶段布局的全球管线双抗部分，目前也有多个自主研发产品对外公布。其中同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的TJ-CD4B，以及同时靶向PD-L1和4-1BB的TJ-L14B，已开启Ⅰ期临床研究，另外还有多个以PD-L1单抗为基础的双抗产品处于临床前研究阶段。

这些产品的独特设计及快速概念验证，为公司争取了大量外部合作机会。TJC4正在与默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗联手开展研究；TJD5则国内牵手君实PD-1抑制剂特瑞普利单抗，国外牵手罗氏PD-L1抑制剂阿特珠单抗。

同时创新产品也为天境生物带来了可观的财务回报。，借此公司已有2亿美元收入囊中，未来还可能获得17.4亿美元的里程碑付款。此外，公司与ABL Bio的双特异性抗体合作开发项目，ABL Bio预期支付给天境生物的款项也可达到1亿美元。因此，公司目前虽未有产品上市但已实现盈利，天境生物2020年实现净营收15.43亿元，净利润4.71亿元。

在天境生物3.0阶段，其研发的超级抗体可能吸引到更多来自国内外的关注。国际上已有类似技术平台设计的抗体产品初步展现魅力，尤其在疫情等紧急情况下，其优势得以充分发挥。

如：AI抗体平台技术公司AbCellera与礼来合作开发的bamlanivimab成为首个获FDA和EMA授权紧急使用的新冠中和抗体。AbCellera在收到一位COVID-19康复的北美患者血液样本后，一周内就筛选了500多万个免疫细胞，并鉴定出500多种SARS-CoV-2抗体，bamlanivimab即是其中之一。

今年5月，AbCellera与礼来合作的第二个产品LY-CoV1404也进入临床研究阶段，新产品可能应对新冠病毒已知的各类突变。AbCellera的技术也吸引了Moderna的关注，Moderna已与其签订长期合作协议，希望将AI技术与RNA编码抗体技术结合，为Moderna指定的六个靶点发现可用于mRNA编码的治疗性抗体。

新技术在肿瘤领域的应用，也已引发生物技术公司与大公司间的大额交易。日本武田制药今年初宣布以5.25亿美金收购Maverick Therapeutics，获得其拥有的 COBRATM条件激活双抗技术及在研产品MVC-101（TAK-186）、MVC-280（TAK-280）。COBRATM也属于抗体前药设计平台，其产品需要进入肿瘤微环境后才会表达活性。目前TAK-186已启动临床研究。

鉴于这些案例，未来同样可以期待拥有先进技术加持的天境生物，也能成就其克服现有抗体药物应用缺憾、实现超级抗体研发的梦想。

编辑|姚嘉版式|张跃

总第1443期

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