Cell Stem Cell | 洪晓桐等揭示线粒体形态对肌肉干细胞功能及衰老的影响

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生物体的衰老常常伴随着多组织和器官的生理功能丧失。其中，由于衰老导致的骨骼肌(skeletal muscle)质量和力量的损失在临床上称为“肌肉减少症” (sarcopenia)。随着年龄的增长，肌肉减少症的发病率从 65 至 70 岁人群中的 14% 增加到 80 岁以上人群中的 53% 【1】，并于 2000 年被世界卫生组织认定为是造成多种高龄疾病的危险因素之一，且对老年人的独立有着重要的威胁。

在成年生物体中，肌肉的再生(regeneration)主要依赖于肌肉干细胞(muscle stem cells，又称为satellite cells) 的扩增(proliferation)和分化(differentiation)。这种干细胞在常态下(under homeostasis)处于静止状态(quiescent state), 但可在损伤或压力的触发下迅速扩增并分化而形成新的肌肉纤维，以修补受到破坏的肌肉。随着年龄的增长，肌肉干细胞的数量和功能都受到影响，导致肌肉再生变得不再有效。尽管近十年来关于肌肉干细胞衰老的研究激增，到目前为止，科学家们对肌肉干细胞的了解还非常有限。

西班牙通国家心血管研究中心 (CNIC) 高级研究员、巴塞罗那庞培法布拉大学 (UPF) 教授Pura Muñoz-Cánoves博士的课题组致力于肌肉干细胞功能几衰老的研究。2014年，他们发现了肌肉干细胞的功能在28个月以上的超高龄小鼠(geriatric mice)中极具下降，而干细胞的老化(senescence)是导致这一现象的主要原因【2】。2016年，他们进一步揭示了细胞自噬(autophagy)是肌肉干细胞维持自身功能的主要机制之一 【3】。这两个重要的发现均于Nature发表。2020年，该课题组在Nature Cell Biology上发表了转录因子FoxO对肌肉干细胞功能的影响机制，以及对肌肉干细胞衰老的保护作用（详见BioArt报道：NCB | FoxO家族转录因子与肌肉干细胞的维持）【4】。

2022年8月22日，Pura Muñoz-Cánoves课题组在Cell Stem Cell上发表了题为: Mitochondrial dynamics maintain muscle stem cell regenerative competence throughout adult life by regulating metabolism and mitophagy的研究论文，首次呈现了肌肉干细胞的中线粒体动力学(Mitochondrial dynamics)，并揭示了线粒体动力学，尤其是线粒体分裂(mitochondrial fission)对肌肉干细胞功能的影响及其机制。

利用高分辨率共聚焦荧光显微镜 (high resolution confocal microscope) 以及三维重建 (3D reconstruction) ，该课题组发现线粒体在静止 (quiescent) 肌肉干细胞中主要呈现分裂 (fragmented) 的状态，而在受到肌肉损伤的激活状态 (activation state) 下则延展成网络状，而到了扩增状态 (proliferation state) 时再次分裂成类球体。这一过程伴随着线粒体的生源作用 (mitochondrial biogenesis) 以及代谢转变 (metabolic shift) 。其中，线粒体的柠檬酸循环 (Tricarboxylic acid, TCA cycle) 氧化磷酸化 (Oxidative Phosphorylation, OXPHOS) 大幅提高，而细胞的三磷酸腺苷ATP水平也随之大幅提高。

在哺乳动物中，线粒体的分裂主要依靠Dynamin-related protein 1 (DRP1) 蛋白对线粒体的剪切。该课题组发现，在干细胞激活和扩增的过程中DRP1蛋白的表达大幅增长。接着，他们对小鼠肌肉干细胞内的DRP1蛋白进行诱导敲除 (inducible kock-out) 。实验结果显示，DRP1蛋白的缺失造成了肌肉再生功能的大幅度衰退，而这一现象主要由2个原因导致：1.线粒体分裂功能的缺失造成了肌肉干细胞激活和扩增的过程中代谢的改变。细胞的氧化磷酸化OXPHOS无法正常增长，导致细胞分裂速度减慢。2. 粒体分裂功能的缺失同时导致了细胞自噬，尤其是线粒体自噬 (mitophagy) 收到影响。缺少DRP1蛋白的肌肉干细胞无法移出损坏的线粒体，因此导致活性氧 (Reactive Oxygen Species, ROS) 的积累，因而增加了细胞的氧化应激 (oxidative stress) 。

该研究还发现，在衰老的肌肉干细胞中也存在类似的现象：氧化磷酸化代谢的减少和细胞自噬机制的衰老，以及肌肉干细胞扩增的减缓 【3-6】 ，因此猜测线粒体的分裂功能也可能因为衰老而退化。通过对老龄小鼠肌肉干细胞的研究，他们揭示了DRP1蛋白的活性降低是导致衰老的肌肉干细胞功能下降的机制之一。 通过对DRP1蛋白的重新表达，以及对氧化磷酸化和细胞自噬的刺激，该研究成功在一定程度上加快了老龄小鼠中肌肉干细胞的扩增速度。

该文章的第一作者为洪晓桐，是CNIC和UPF的博士研究生，通讯作者为CNIC（高级研究员、UPF)、Ciberned 、ICREA教授Pura Muñoz-Cánoves博士，以及CNIC高级研究员José Antonio Enríquez博士。这项科学研究还涉及科尔多瓦大学和帕多瓦大学 （意大利） 的研究人员的合作。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00304-6

参考文献

1. Santilli, V., Bernetti, A., Mangone, M. & Paoloni, M. (2014). Clinical definition of sarcopenia. Clin Cases Miner Bone Metab 11, 177–80.

2. Sousa-Victor, P., Gutarra, S., García-Prat, L., Rodriguez-Ubreva, J., Ortet, L., Ruiz-Bonilla, V., Jardí, M., Ballestar, E., González, S., Serrano, A.L., et al. (2014). Geriatric muscle stem cells switch reversible quiescence into senescence. Nature 506, 316–321.

3. García-Prat, L., Martínez-Vicente, M., Perdiguero, E., Ortet, L., Rodríguez-Ubreva, J., Rebollo, E., Ruiz-Bonilla, V., Gutarra, S., Ballestar, E., Serrano, A.L., et al. (2016). Autophagy maintains stemness by preventing senescence. Nature 529, 37–42.

4. García-Prat, L., Perdiguero, E., Alonso-Martín, S., Dell’Orso, S., Ravichandran, S., Brooks, S.R., Juan, A.H., Campanario, S., Jiang, K., Hong, X., et al. (2020a). FoxO maintains a genuine muscle stem-cell quiescent state until geriatric age. Nat. Cell Biol. 22, 1307–1318.

5. Pala, F., Di Girolamo, D., Mella, S., Yennek, S., Chatre, L., Ricchetti, M., and Tajbakhsh, S. (2018). Distinct metabolic states govern skeletal muscle stem cell fates during prenatal and postnatal myogenesis. J. Cell Sci. 131.

6. Hong, X., Campanario, S., Ramírez-Pardo, I., Grima-Terrén, M., Isern, J., and Muñoz-Cánoves, P. (2022). Stem cell aging in the skeletal muscle: The importance of communication. Ageing Res. Rev. 73, 101528.

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