Hepatology | 王红阳/陈磊/古槿联合团队揭示尿素循环关键酶CPS1缺失引起代谢重编程诱导肝细胞癌发生的新机制

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关键词：细胞癌新机制揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2021-08-08

肝细胞癌（HCC）是全世界癌症相关死亡率第四大常见原因 【1,2】 。代谢重编程广泛发生于癌症之中，被认为是恶性肿瘤的标志之一 【3】 。肝癌细胞代谢重编程方式各异机制复杂，尚未被完全了解。因此，需要进一步探索肝癌中发生代谢改变的具体类型和分子机制。尿素循环是肝脏将体内多余的氮转化为无毒的尿素排出体外的重要通路，主要包含五种关键酶：氨基甲酰磷酸合成酶1 （ CPS1 ）、鸟氨酸氨基甲酰转移酶 （ OTC ）、精氨酸代琥珀酰合成酶1 （ ASS1 ）、精氨酸代琥珀酰分解酶 （ ASL ）以及精氨酸酶 （ ARG ） 【4】 。尿素循环障碍常常诱导肿瘤发生，作用机制复杂。定义尿素循环障碍肝癌亚型，解析其代谢改变及成瘤机制，将为肝癌个体化精准治疗提供指导。

2021年8月3日，海军军医大学王红阳院士/陈磊研究员/清华大学古槿教授联合在Hepatology杂志在线发表了题为 Discovery of a CPS1-deficient HCC subtype with therapeutic potential via integrative genomic and experimental analysis 的研究论文。该论文通过大数据挖掘定义了CPS1缺失肝癌亚型，利用质谱检测揭示肝癌细胞内脂肪酸氧化（FAO）代谢活跃，进而通过活化转录因子FOXM1促进肿瘤发生，并借助类器官提出针对此类肝癌亚型的靶向治疗新策略。

研究人员首先分析TCGA、HCCDB数据库数据以及来自东方肝胆外科医院17,444例肝癌的癌和癌旁样本，明确CPS1在肝癌中广泛下调，并导致不良的预后。通过细胞和动物实验揭示CPS1低表达使肿瘤细胞葡萄糖氧化磷酸化和糖酵解水平下降转为利用FAO供能。随后研究者证实FAO是由CPS1缺失、尿素循环障碍引起氨的堆积通过NH3-活性氧（ROS） -pAMPK通路所激活。RNA测序数据提示FOXM1是CPS1缺失所激活的重要分子，FOXM1的上调可显著提高肿瘤细胞自我更新能力。最后研究人员利用类器官与动物模型，证实使用脂肪酸抑制剂Etomoxir（Eto）可显著抑制CPS1缺失肿瘤细胞生长，同时亦能提高上述肿瘤细胞对肝癌靶向药“索拉菲尼”的敏感性，为针对CPS1缺失的肝癌亚型开展个体化精准治疗提供了新策略。

海军军医大学东方肝胆外科医院细胞信号转导实验室王红阳院士、陈磊研究员，清华大学自动化系生物信息学研究所生物信息学教育部重点实验室古槿研究员为该论文共同通讯作者，东方肝胆外科医院博士研究生吴彤、主治医师罗贵娟、上海交通大学密西根交大联合学院博士后连秋宇、东方肝胆外科医院主任医师隋成军为论文的共同第一作者。

原位链接：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32088

制版人：十一

参考文献

1. Yang JD, Hainaut P, Gores GJ, Amadou A, Plymoth A, Roberts LR. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nature reviews Gastroenterology & hepatology 2019;16:589-604

2. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. The New England journal of medicine 2019;380:1450-62

3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646-74

4. Keshet R, Szlosarek P, Carracedo A, Erez A. Rewiring urea cycle metabolism in cancer to support anabolism. Nature reviews Cancer 2018;18:634-45

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