Nat Genet | 百万全基因组跨祖先荟萃分析揭示不同人种肺癌易感基因位点的差异

撰文 | Tour Bright

肺癌是一种由环境暴露 （特别是吸烟） 、遗传差异、体细胞变异累积等多种因素驱动而发生的严重疾病。虽然通过全基因组范围的相关性分析 （Genome-Wide Association Studies, GWASs ） ，我们已经鉴定了许多与肺癌发生相关的风险基因位点，但是我们对于不同人种间肺癌发生的遗传基础是否不同并不清楚。过去20年，已有大约40个直接影响肺癌易感性的基因位点被鉴定出来，8%-21%的肺癌受队列或家族性的遗传因素影响。而肺癌在不同人种中发生率的差异也暗示——不同人种的内在遗传异质性与肺癌病因有关。

绝大多数GWASs分析的是遗传背影一致的“病例-对照”人群，跨祖先或代际的研究对于分析复杂疾病性状的遗传结构很有帮助。多人群的GWASs分析可以通过增加总的研究样本量增加统计学意义，而某一人群中低频或稀有等位基因对疾病的影响可以通过跨祖先或代际的分析增强相关性信号。某一基因位点如果在不同人群中对疾病的影响一致，则进一步支持该位点与致病有关。

为了在不同人种的人群中综合描绘常见和稀有的肺癌遗传易感性位点，2022年8月1日，美国贝勒医学院Christopher I. Amos教授牵头，联合来自美国、中国、德国、加拿大、法国、奥地利、以色列、荷兰、瑞典、挪威、韩国等国家的数十家研究机构在Nature Genetics杂志上发表了文章  Cross-ancestry genome-wide meta-analysis of 61,047 cases and 947,237 controls identifies new susceptibility loci contributing to lung cancer  ， 利用新近完成的OncoArray肺癌GWAS分析以及早期的GWAS数据集，对61047例病例、947237例对照进行了跨祖先代际的 多人种全基因组荟萃分析 （multi-population Genome-Wide Meta-Analysis, GWMA ） 。 汇总不同人种人群的GWMA结论，作者完善了与肺癌发生发展有关的基因位点。

肺部癌变是遗传变异、表观遗传变化等共同改变细胞增殖、分化等的复杂过程。肺癌的发生发展也随不同人种血统、不同地域呈现出不同的分布。在Nature Genetics这篇荟萃分析的长文中，作者纳入了51961名欧洲血统患者、12434名东亚血统患者和5766名非洲血统肺癌患者，并从单倍型参照联合体 （Haplotype Reference Consortium, HRC） 中抽取32470份样本作为参考系进行跨祖先代际的GWMA荟萃分析，统计检验采用Firth’s逻辑回归分析。我国南京医科大学科学家参与完成了对东亚血统人群的相关肺癌易感基因的荟萃分析。本研究还对不同组织学类型的肺部肿瘤进行了基因位点的GWMA荟萃分析，分析的组织学病变类型包括肺腺癌 （lung adenocarcinoma, ADE） 、肺鳞状细胞瘤 （lung squamous cell carcinoma, SQC） 和小细胞肺癌 （small cell lung carcinoma, SCC） 。最后，本研究在3类血统人群中鉴定了40个相关性基因位点，其中15个与整体肺癌 （overall lung cancer） 相关、14个与肺腺癌ADE相关、9个与肺鳞状细胞瘤SQC相关、2个与小细胞肺癌SCC相关。设定M值大于0.9的标准，可以发现其中有9个新基因位点在欧洲、东亚、非洲3种血统人群中都显示了与肺癌发生的显著相关性 （如下表） ，这9个基因位点是：rs9865715、rs12203592、rs17534632、rs268864、rs2316515、rs2041742、rs6757055、rs141178913和rs191133092。这些基因位点涉及的临近基因包括： CYP8B1、IRF4、PPIL6、ACTR2、LINC01122、IKZF2、IL17RC、LINC01556 和 HCG15 。

为了验证上述跨祖先代际的GWMS荟萃分析的发现，作者又利用一个包含910609例欧洲血统、26640例东亚血统和879例非洲血统的大队列 （包括肺癌患者和对照志愿者） 进行了结果验证：确认9个基因位点与整体肺癌相关、10个基因位点与肺腺癌ADE相关、6个与肺鳞状细胞瘤SQC相关、1个与小细胞肺癌SCC相关；同时在之前报道的基因位点鉴定了4个与整体肺癌相关的新风险变异、5个与肺腺癌ADE相关的新风险变异和1个与肺癌鳞状细胞癌SQC相关的新风险变异。这些利用包含上百万例病例及对照的队列得出的结果证实： 肺癌相关基因位点及变异在多人种人群荟萃分析中具有一定的一致性。

通过跨祖先代际的GWMS荟萃分析，作者也发现了一些常见或罕见变异在肺癌发生中的血统或人种特异性。例如，一个位于ROS1和DCBLD1之间的变异rs9374662与欧洲血统及东亚血统人群中肺癌及肺腺癌ADE具有强相关性；而一个位于IL17RC内的罕见变异rs141178913在欧洲血统和非洲血统人群中与小细胞肺癌SCC具有强相关性。上述显著性水平根据Bonferroni修正的全基因组范围显著性检验得出。

此外，作者通过表达数量性状位点依赖性的共定位分析 （expression quantitative trait locus-based analyses, eQTL-based analyses） 和细胞依赖性的DNA损伤试验，进一步鉴定、确认了候选肺癌易感基因的优先级。共定位分析发现候选基因参与了细胞免疫应答、细胞压力应答等信号通路，而且eQTL共定位分析显示63%候选基因改变了肺成纤维细胞的内在DNA损伤水平：新鉴定的跨祖先代际的基因位点 （如IRF4、ACTR2、PPIL6和AK9） 可以促进或抑制内源DNA损伤。这为肺癌易感基因位点导致肺癌的作用机制提供了进一步研究的思路。

针对缺少针对肺小细胞肺癌SCC低频或罕见变异相关数据等的情况，作者指出：未来将纳入更多个体，以增强不同人种人群的代表性，降低结果的假阳性，更好地描绘肺癌发生发展的遗传贡献，更深入地揭示人种血统特异性的肺癌遗传结构和肺癌病原学。

总之， 这篇荟萃分析的长文揭示了不同人种人群跨祖先代际的肺癌易感基因位点及肺癌发生的可能机制，将有助于辅助开发基于肺癌易感基因位点的生物标志物，用于评估风险、早期诊断、靶向治疗和改善预防措施。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01115-x

制版人：十一

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