新药研发赛道拥挤！问题待破解

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关键词：新药药研发药研发

资讯来源：药时代

发布时间： 2021-11-27

近年来，随着创新药人才蓬勃发展，资本市场的助推和政策的利好等因素叠加效应，国内新药开发达到了前所未有之高度。在新药批准数量屡创新高，给临床用药带来更多选择的同时，生物制药行业却面临着巨大发展压力。如何促进行业的健康发展成为业界关注的焦点之一。而 PD- （ L ） 1 、 CAR-T 等热门领域的发展现状正在成为前车之鉴。

PD-(L)1热度减退

2018 年 6 月起，随着以百时美施贵宝的纳武利尤单抗、默沙东的帕博利珠单抗在国内获批上市起，国产 PD- （ L ） 1 便雨后春笋般获批上市。

目前国内已上市六款国产 PD-1 单抗，分别是君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、康方生物派的安普利单抗以及誉衡生物的赛帕利单抗。与此同时，还有多款 PD- （ L ） 1 产品正在上市申请中或者进入临床试验阶段。

国产 PD-1 单抗陆续获批上市从而加剧的市场竞争和降低了企业预期利润。 2019 年，信达生物 PD-1 药物信迪利单抗降价 63.73% 率先进入医保目录，随后在去年底进行的医保谈判中，恒瑞医药、百济神州、君实生物三家 PD-1 单抗也成功进入医保目录，价格平均降幅为 78% 。

根据君实生物 2018 年底赴港上市时披露的文件显示，中国 PD- （ L ） 1 抑制剂市场仍处于发展初期，具有强劲的增长潜力，该领域的市场规模预期将增长至 2030 年的 984 亿元。 PD-1 单抗的大幅降价让曾经被认为的“千亿市场”大规模缩水。西南证券研究近期发布的研报则预计，如果 PD-1 单抗的完整年度年用药金额假设为医保谈判后的 6 万元，则我国 PD-1 单抗总市场空间为 305 亿元；如果 PD-1 单抗的价格下降到完整年度 3 万元，预计市场规模可能有所收缩到 236 亿元。

随着 PD-1 赛道日趋拥挤，相关公司纷纷调整战略。

国产 PD-1 单抗相继出海拓展新市场，如信达生物将中国区以外的所有权益授权给礼来，涉及金额为超 10 亿美元首付款 / 里程碑付款 + 两位数销售提成；百济神州将欧美大部分国家的权益授权给诺华，涉及金额为 22 亿美元首付款 / 里程碑付款 + 净销售 20% 至 30% 的特许使用费；君实将特瑞普利单抗和两个可选项目的美国和加拿大的权益授权给美国 Coherus 公司，金额为 11.1 亿美元的首付款 / 可选项目执行费 / 里程碑付款 + 两位数销售提成；恒瑞医药将韩国权益授权给 CG 公司，金额为近 9000 万美元的首付款 / 里程碑付款 +10% 至 12% 的销售提成。

与此同时，处于落后状态的药企也有宣布终止研发的。如百奥泰今年 3 月宣布终止 BAT1306 （即重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液）临床试验。

在披露 BAT1306 项目终止原因时，百奥泰指出，从各家 PD-1 单抗的临床数据来看，预计未来两至三年，全球上市 PD-1 产品将可能超过 20 个。中国是 PD-1 竞争最激烈的地区，全球 154 个 PD-1 中 85 个由中国企业研发或合作开发，占比达到 55% 。全球和国内的 PD-1 单抗的研发赛道已经变得拥挤，繁多的研发竞品也加剧了对 CRO 公司的竞争，使得开发成本进一步加剧。

曾经的热门赛道 PD- （ L ） 1 ，如今生物制药行业避之不及。

CAR-T：又一拥挤赛道

今年 6 月和 9 月， 2 款 CAR-T 细胞疗法在国内相续获批上市：复星凯特阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。 CAR-T 细胞疗法也被认为是继 PD- （ L ） 1 之后有一个赛道拥挤的领域。

从 ClinicalTrials.gov 上 CAR-T 细胞疗法临床试验注册登记数量的区域分布来看，中国已经超越欧美，成为当今世界上 CAR-T 细胞疗法临床研究数量最多的国家，不久的将来有望迎来多款 CAR-T 细胞疗法上市。

基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液 2 款产品是通过与国内企业合资成立公司，，进行技术引进合作开发快速进军中国市场。未来几年，有望迎来国产 CAR-T 细胞疗法的爆发时期。

南京传奇独立研发的 LCAR-B38M （ cilta-cel ）是一款靶向 B 细胞成熟抗原（ BCMA ）的 CAR-T 细胞疗法； 2017 年 12 月，强生旗下的杨森制药公司与南京传奇签订了一项全球独家许可和合作协议，以合作开发 cilta-cel 并将其商业化。 2020 年 12 月 21 日，杨森宣布开始向 FDA 滚动提交其研究药物 B-ciltacabgene autoleucel （ cilta-cel ）用于治疗复发和 / 或难治性多发性骨髓瘤成年人的生物制品上市申请（ BLA ），已于 2021 年第一季度完成。

除了 2019 年 12 月在美国被授予的突破性疗法指定外， cilta-cel 于 2019 年 4 月获得了欧盟委员会的优先药物 (PRIME) 指定，以及 2020 年 8 月在中国获得突破性疗法认定。杨森还于 2019 年 2 月和 2020 年 2 月分别获得了美国 FDA 和欧盟委员会的 cilta-cel 孤儿药认定。

2020 年 12 月 23 日，合源生物科技（天津）有限公司 CNCT19 细胞注射液（抗 CD19 的 CAR-T 细胞疗法）在我国获准纳入突破性治疗药物，适应症为复发或难治性急性淋巴细胞白血病。该项目在国内正在开展 Ⅱ 期临床试验研究。

需要指出的是， CAR-T 细胞疗法在剧烈竞争中，也出现了靶点同质化严重的问题。如研究热门的 CD19 靶点的 CAR-T 细胞疗法，患者基数相对较小、治疗市场有限，对于后续进入市场的企业来说，毫无疑问也将十分艰难。

此外， EGFR 、 VEGFR 、 CD20 、 TNF 、 BTK 、 JAK 等靶点同样面临着竞争激烈的问题。

突出问题待解

目前，不管是从现有数据，还是业界思考以及监管机构的态度来看，我国创新药开发赛道拥挤的问题日益突出。

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同质化问题严重

目前国内创新药产品（治疗领域和靶点）同质化问题较为突出。

据悉， 2018-2020 年中国国家药品监督管理局（ NMPA ）批准的 39 个创新药中， First-in-class 新药 2 个（ 5% ）；与此同时， FDA 批准的 160 个创新药中， First-in-class 新药达到 60 个（ 38% ）；国内批准新药治疗领域，除了包括抗肿瘤药物、抗病毒和抗感染以及镇痛药的比例与 FDA 批准的新药基本相似以外，其他领域并没有 FDA 所覆盖的治疗领域多。

2020 年， FDA 批准的 53 款新药中， 21 个是抗肿瘤药，占比 40% ，另外 31 个 (58%) 为罕见病领域。我国对罕见病和儿童用药研发的关注度显然还不够。

正如业界热议的 PD-1 单抗，就有 276 件注册受理号，申报企业 42 个； PD-L1 单抗有 148 号，申报企业 29 个。两者申请的适应症共涉及瘤种 18 个，肺癌有 42 家企业共计 155 件注册受理号，极大浪费了审批资源和临床研究资源，进而为产品上市后商业化埋下隐患。

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对临床价值的探索不充分

国内多数创新药开发企业在开展临床前的药效学研究时，并没有充分了解目标疾病的发病机制最新研究进展、流行病学、现有治疗手段及其优缺点等；同时缺乏主动针对安全性发现的分析和评价，更多的是依赖于监管机构的评估。

在临床研究方面，对临床价值的探索和确定，同样不能提供全面的支持和证据。比如在探索性临床研究阶段时，缺乏对早期探索性临床研究重要性的认识，对关键性临床研究的支持性证据偏弱。另外，在关键性临床试验设计环节，与早期探索性临床研究之间逻辑关系弱，证据链不完整。而在产品上市后，则缺乏对有效性和安全性的进一步探索等。

与此同时，临床研究的标准较低。对临床研究的规划和设计，多数企业更多是出于临床注册的目的，而不是基于对临床价值的探索。

另外，欧美监管机构通常要求开展两项关键性临床试验支持注册上市，而现在国内只需要开展一项关键性临床试验。

与产业界一样，审评机构也需要坚持以患者为中心，以临床价值为导向鼓励药物的创新和发展。

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合作寻求价值

“临床价值”虽然对药品的临床研究和上市申请非常重要，但很多药品的“商业价值”则是从产业和市场的角度判断一个药品能否具备投资意义的另一个重要因素。

临床价值高未必就一定意味着高商业价值。罕见病的药物开发，涉及到非常少量的患者，即使临床价值等各方面都非常出众，但将其作为商业药物进行开发则会面临诸多挑战。

把药物选择完全交给市场无疑会造成很多的浪费，包括临床资源、患者资源的浪费。单纯从商业化角度来说，众多的产品进入到竞争环节，对于市场、行业、社会等来说都将是巨大的浪费，也是不健康的发展。

因此，在市场、监管、支付等多方力量的影响下，全球制药创新内并没有一个统一的界限来评估某个研发赛道是否过于拥挤，而以此来判断企业在药物研发资源的分配是否需要调整。研发赛道是否过于拥挤？哪些地方存在错位竞争机会？更多是需要多方力量联合摸索。

尽管我国创新药研发还存在种种问题，但我们目前已从仿制药向创新药转型。从近年，国内企业的新药对外许可金额屡创新高就说明，中国的创新从质量上已经开始逐步和国际接轨。至少在一些细分领域，我国与国际先进水平的差距也进一步缩小。中国创新药的量变或许正在引起质变，届时才会成为赛道的领航者。

【备注】原文题目：研发赛道拥挤问题待破解

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