​Cancer Cell | 解密Treg细胞乳酸代谢：肿瘤免疫治疗新策略

撰文 | 冰拿铁

责编 | 翊竑

“代谢失衡”被长期认为是肿瘤的标志之一 【1】。具体来说，癌细胞可利用葡萄糖来促进有氧糖酵解以维持生存（称为“Warburg效应”）【1】。在此类低葡萄糖、高乳酸的微环境中，T细胞难以发挥正常功能【2】。对于Treg细胞来说，其在肿瘤微环境中会发生特定的代谢重编程【3-4】。但其中还有诸多关键科学问题尚未阐明：肿瘤微环境内的代谢物如何直接作用于Treg细胞？Treg细胞是否具有特异的代谢检查点以响应特殊的代谢微环境？上述问题仍旧需系统探索。

日本国家癌症研究中心Hiroyoshi Nishikawa教授课题组在Cancer Cell上在线发表题为Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments的研究论文，发现乳酸可在高度糖酵解的肿瘤微环境中诱导Treg细胞表达 PD-1，并发现MCT1在此过程中是重要的代谢检查点，为深入理解肿瘤微环境的代谢和免疫“平衡”提供了新的线索。

为了探索肿瘤的代谢特征与效应Treg细胞（Effector Treg cell, eTreg cell）的关联，研究者利用RNA-seq及流式细胞术对胃癌和非小细胞肺癌样本进行了深入研究，发现eTreg高浸润的肿瘤组织呈现糖酵解高代谢、MYC活化等特征。作者进一步发现，高糖酵解/MYC高表达的肿瘤组织呈现PD-1+eTreg细胞的高浸润，而PD-1+CD8⁺T细胞则反之低浸润，暗示肿瘤代谢物可能对eTreg细胞发挥功能起到特异的重要作用。鉴于乳酸是肿瘤糖酵解的终末产物，作者发现乳酸转运蛋白MCT1（Slc16a1）在PD-1+eTreg特异富集，而在CD8⁺T细胞中无此趋势。ChIP-seq表明，Treg细胞的特异转录因子FOXP3可直接与MCT1的DNA结合。这些结果均表明，乳酸可能对Treg细胞的功能及表型产生重要作用。

因此，研究者探索了eTreg细胞的乳酸代谢和PD-1表达的关联。乳酸梯度刺激表明，eTreg细胞的 PD-1 表达随着乳酸浓度的增加而显着升高，而CD8⁺T细胞却呈相反趋势。从机制上来说，作者认为Treg 细胞通过 MCT1 从微环境中摄取乳酸时，乳酸可能在Treg细胞中被代谢为磷酸烯醇丙酮酸（phosphoenol pyruvate, PEP），而磷酸烯醇丙酮酸正是T细胞的免疫代谢检查点【5】。因此，研究者探索了乳酸浓度与磷酸烯醇丙酮酸的相关性，并发现乳酸可促eTreg磷酸烯醇丙酮酸增加，而在CD8⁺T细胞中无该趋势。作者进一步利用MCT1抑制剂以探索其与T细胞表型的关系，发现在高乳酸条件下eTreg 细胞的 PD-1 表达以浓度依赖性方式呈显著降低，且MCT1抑制剂可减少eTreg增殖、增强eTreg凋亡。这些结果表明，eTreg 细胞在高乳酸浓度下更具抑制性。在MCT1缺陷鼠中（Slc16a1 +/-小鼠），Treg细胞的PD-1表达显著降低。这些结果表明，高乳酸环境可使eTreg细胞利用MCT1摄取乳酸以上调PD-1，从而影响eTreg细胞的功能和表型。

最后，作者围绕“肿瘤和Treg细胞的交叉互作”这一科学问题进行了系统探索。首先，作者发现过表达MYC可在体外和体内产生更高水平的乳酸，并增加Treg细胞的PD-1表达；而敲低糖代谢关键酶LDHA的MYC过表达细胞可显著减少乳酸的产生并逆转Treg抑制表型，且这些结果在MC-38肠癌模型、B16黑色素瘤模型及肝转移模型中较为一致。进一步在体内抑制MCT1可降低微环境内Treg细胞的比例、抑制Treg细胞的PD-1表达，并增强了抗PD-1单抗的疗效。重要的是，MYC和糖代谢关键酶LDHA可在独立临床队列中预测胃癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤患者的免疫治疗疗效，与患者的临床结局紧密相关。

综上，这项工作发现高度糖酵解的肿瘤可释放过量的乳酸，从而促Treg细胞通过MCT1摄取乳酸以增强PD-1表达，并重塑Treg细胞的功能及表型，而这可能是导致αPD-1免疫治疗产生耐药的原因之一。这项研究为设计新型免疫治疗策略提供了新的线索：靶向Treg细胞特异的免疫代谢检查点可能作为潜在的治疗策略。

该研究主要发现：高度糖酵解的肿瘤可释放过量的乳酸，从而促Treg细胞通过MCT1摄取乳酸以增强PD-1表达，并重塑Treg细胞的功能及表型

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.01.001

制版人：十一

参考文献

[1] Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059

[2] Ho PC, Kaech SM. Reenergizing T cell anti-tumor immunity by harnessing immunometabolic checkpoints and machineries. Curr Opin Immunol. 2017;46:38-44. doi:10.1016/j.coi.2017.04.003

[3] Angelin A, Gil-de-Gómez L, Dahiya S, et al. Foxp3 Reprograms T Cell Metabolism to Function in Low-Glucose, High-Lactate Environments. Cell Metab. 2017;25(6):1282-1293.e7. doi:10.1016/j.cmet.2016.12.018

[4] Zappasodi R, Serganova I, Cohen IJ, et al. CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours. Nature. 2021;591(7851):652-658. doi:10.1038/s41586-021-03326-4

[5] Ho PC, Bihuniak JD, Macintyre AN, et al. Phosphoenolpyruvate Is a Metabolic Checkpoint of Anti-tumor T Cell Responses. Cell. 2015;162(6):1217-1228. doi:10.1016/j.cell.2015.08.012

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