觉醒中的中国罕见病用药：获批、退出与仿制，矛盾、挣扎与曙光
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关键词：
罕见病获批药
资讯来源：E药经理人 + 订阅账号
发布时间：
2022-09-21
近年来，政策层面的引导和激励，将直接促进国内医药创新企业加速罕见病领域布局，加大罕见病药物研发力度。在可预见的未来，罕见病将会成为热门赛道。
“不行的话，你就别在医院陪我了，去看看墓地吧。”一位癫痫患病儿童的母亲嘱咐爱人，“买两块，孩子一块，我一块。他才3个月，那么小一点点，我不忍心让他一个人走……”
这一幕，就发生在今年的母亲节前后。婴儿所患的是癫痫伴游走性局灶性发作。彼时，对于这种罕见病有一种叫作“氯巴占”的药很有效，但国内未获批准上市销售。一药难求的境遇，一度让很多该病的患者和家属陷入绝望。
面对这一国外已上市、国内无供应的少量特定临床急需用药，国家此前还专门出台了《氯巴占临时进口工作方案》，以解决患者对药物的需求。
9月21日，人福医药发布公告，公司收到国家药品监督管理局核准签发的氯巴占片《药品注册证书》，成为国内首家获批企业。
2017年，人福药业在国家鼓励研发的短缺药品目录中关注到了这款罕见病药物氯巴占，并很快决定申请氯巴占立项，于2018年通过国家药监局立项审批，同年开始进行文献调研和工艺路线探索。
“作为二类精神管制类药物，在研发的所有环节均需要双人操作，过程繁琐，比普药需要更多的人力。”回忆起研发历程，人福药业相关负责人对E药经理人说，“还存在现有文献报道中的合成路线危险操作多，总收率低仅10%左右的问题。怎样设计新的合成路线，避免上述不利操作，同时提高收率对工艺组是个巨大挑战。”
在克服了筛选并稳定晶型、杂质全面研究并建立标准、制剂处方工艺开发等重重困难后，面对社会的迫切需求，人福产品开发中心组织20多人的团队在1个月内提供临床样品，3个月完成工艺验证。
与此同时，注册部也提前介入，调研相关注册法规，准备各项资料数据。最终氯巴占于2022年3月4日正式递交上市申请，5月获得国家药监局CDE优先审评支持，进入上市“绿色通道”。
得益于近年来政策对罕见病药物的支持，从递交上市申请，到获批，仅用了6个月左右的时间。
罕见病药物备受社会和政策关注，但同时也面临着市场规模小、投入高、回报率低等现状，对于企业来说，人福药业如何看待这一矛盾？
“这是一个企业追求利润和社会责任的关系问题，其实不算一个矛盾。在一个健全的市场制度下，企业追求利润，为客户创造价值以及承担社会责任之间并不矛盾。”
人福药业相关负责人向E药经理人说。
在该负责人看来，履行和承担社会责任的前提，是企业必须确保能够生存、确保员工能够拿到报酬、确保税收及时缴纳、确保有更大的就业空间等。只有这些方面的条件具备了，才有承担社会责任的能力和条件。
“对人福来说，目前就单个产品的投入回报率来看，可能的确不够理想，但结合公司整体的经营状态来看，公司有能力，也有必要在不影响公司整体经营目标的前提下，尽可能的承担更大的社会责任。”人福药业相关负责人说。
根据美国罕见疾病组织(NORD)官网信息，目前全球已知的罕见病超过7,000种，其中80%是遗传病。虽然每种疾病的患者人数并不多，但数千种罕见病影响的人数却非常庞大。NORD官网信息显示，全球罕见病患者已超过3亿，其中50%患者是儿童。全球目前总人口约为75.8亿，这意味着我们身边每20个人中，就有1人正在饱受某种罕见病病痛的折磨。
对于中国，罕见病人总患病人数同样并不“罕见”。根据《2021中国罕见病行业观察》统计显示，中国罕见病患者总数已有约2000万人，并以每年新增超过20万患者的速度增长。
在临床用药需求推动下，罕见病药物市场持续升温。有机构指出，预计2025年，中国罕见病药物市场规模将达到64亿美元。
就在人福披露氯巴占获批消息的同时，另一款罕见病药的境况再度引发社会关注。
“得知‘科望’（盐酸沙丙蝶呤片）将要退出中国市场的消息，大概是在一个月前。”上海众强药业创始人、CEO任毅说，“当时苯丙酮尿症（PKU）罕见病病友会得知我们正在做这款药的仿制药，联系到我们。但很可惜，我们的仿制药还在验证阶段，目前无能为力。”
由美国加州拜马林制药(BioMarin)生产的“科望”是部分罕见病高苯丙氨酸血症（HPA）患者的必用药。关于退出原因，拜马林的工作人员回复媒体时称，国外已有仿制药上市，使用“科望”的患者市场大量流失，从企业整体考量，继续保留该产品线的价值并不大，因此考虑退出中国市场。
据悉，截至目前国内尚无该药仿制药上市。进展最快的，是新时代药业2020年12月在国内提交的盐酸沙丙蝶呤片上市申请，截至目前尚未获得批准。换言之，“科望”一旦退出中国市场，此类罕见病患者将陷入无药可用的境地。
“对患者来说，停药意味着BH4缺乏症患者常见的症状比如病儿不断啼哭、身上有异味、情绪极端不稳定等症状不能得以控制，更为可怕的是会对智力造成不可逆的损伤，即便重新用药也无法挽回。”任毅说。
作为曾经的罗氏研发中国有限公司药学部高级总监和治疗恶性黑色素瘤的靶向药物维罗非尼的共同发明人，任毅近年来一直在关注于罕见病平台，并建立了十余个品种的孤儿药管线。其中两个罕见病产品计划于近两年在中国获批上市。
“进军罕见病领域，是因为这个市场在当下的中国还是一片蓝海，也大有可为。”任毅说，“众强药业的选择是先从首仿和高仿产品做起。”
作为企业来说，任毅在这一路线的选择上，既有对商业路径的判断，也有对民生价值的考量。
“在立项上，我们选择的仿制药首先必须是国家急需品种。是仿制药，也是急需药，有明确的疗效和未能满足的临床需求，才能真正解决罕见病患者当下急需。”任毅认为，“与此同时，可以更快的为企业带来相应的收入，帮助我们在这个领域站稳脚跟。企业有了收益，资本才愿意进场，有了更多资本的入场，企业才能更好的向罕见病创新药领域进军。”
“否则，上来就做罕见病创新药，若资金跟不上、或创新项目研发受挫则届时罕见病患者用药需求没有解决，企业还会陷入困境。风险过大，得不偿失。”
任毅说。
据《2022中国罕见病行业趋势观察报告》（下称《报告》）分析认为，2016年至2020年，中国仿制药市场规模从5,740亿元增至6,030亿元，复合年增长率为1.2%。到2025年，仿制药市场将达到7,351亿元，2020年至2025年的复合年增长率为4.0%。
报告同时认为，仿制药市场的成熟，也将推动仿制药在罕见病领域的研发。在国家加强优质仿制药的背景下，市场上将会出现更多“物美价廉”的罕见病药物，减缓患者的用药经济负担，让患者用得起药，并能充足用药。
研发成功率高，也是让任毅决定进入罕见病领域的原因之一。“很多罕见病的病因相对比较清楚，大概80%都是基因突变，而且大多数基因突变都是单基因突变。所以疾病的背后的机理相对比较清楚。这就决定了，从研发的历史成功率统计，罕见病药的研发成功率是所有疾病领域最高的。”任毅指出。
《报告》里的数据也对这观点进行了印证，在临床I期到II期，罕见病药物的成功率为67%，而所有疾病药物为52%；临床II期到III期罕见病药物的成功率为44.6%，而所有疾病药物为28.9%。报告同时指出，从研发到上市全周期来看，罕见病药物临床I期到获批的成功率17.0%，而所有疾病的研发成功率为7.9%，仅为罕见病药物的一半。
分析指出，罕见病药物这种较高的研发成功率，给予药企很大的研发信心，同时在罕见病药物临床试验优惠政策的背景下，未来将有更多药企开展罕见病药物研发。
在中国目前创新药发展的浪潮之中，有越来越多国内药企进入罕见病创新药研发领域，通过自主研发与引进境外临床II~III期的项目相结合布局产品管线。
2021年被称为罕见病“独角兽”的北海康成上市。根据公司官方说法，这是一家新药创制公司，致力于开发和商业化罕见病药物和罕见肿瘤特药。拥有针对部分患者人数较多的罕见疾病以及罕见肿瘤适应症的13个创新产品管线，其中3个产品已上市、4个产品已经进入临床试验阶段。
“在慢性病都没有被攻克的年代，研发资源势必会向患者密集的领域倾斜。但当常见病不断被攻克，这一领域的研发赛道也会变得尤为拥挤。从业者的关注点，从最早的化学制药到生物制药，再到最前沿的细胞基因治疗。现在连抗癌药都‘内卷’了，从这个意义上说，谁先占据罕见病，就可能引领未来的方向。”一位业内研究者分析认为，“另一方面，罕见病用药在获批上具有政策优势，很多药企的创新药会选择以孤儿药身份上市，然后通过不断的扩大适应证，提高药品获批效率。”
去年11月，由南开大学教授陈悦课题组原创、天津尚德药缘科技股份有限公司开发的抗脑胶质瘤原创候选新药ACT001，获得FDA批准的儿童罕见病资格证（RPDD），成为我国原创候选新药中首个获得美国RPDD资格的药物品种。该RPDD是针对一种儿童罕见疾病，带H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）。
“我们优先选择罕见病适应症，这是一种开发策略。”陈悦坦言，”这样可以加速上市，再扩展其他适应症。”
陈悦指出：“ACT001是开发用于颅内肿瘤的，我们不仅仅是针对带H3K27M突变的DMG这个罕见病，也在开发其他一些脑肿瘤适应症。虽然罕见病药物开发难度大，但有各种政策的支持，如果获得孤儿药资格认定，将加快产品上市。”
罕见病药物开发，很多时候并不是说有意去针对某个疾病来开发。而是如果正好发现这个活性分子对罕见疾病效果不错的话，企业就会优先开发它，然后再扩展适应症。一位从业内人士指出，当前很多公司都会采取这种开发策略。
据统计，2020年美国FDA批准的40个新分子实体，有22个获孤儿药指定，超过获批总数的一半，而罕见病疗法早在2018年和2019年就已超过抗癌药，成为获批新药数目最多的类型。更值得注意的是，2018年全球市场销售金额排名前10的药物中，有8个药品已在美国获得孤儿药身份认定，在这8个药物中，有4个药物是以“孤儿药”身份上市并逐渐扩展多个罕见病或常见病。
另据Evaluate《2022年孤儿药报告》中发布的最新数据表明，孤儿药市场的增长速度是非孤儿药市场的两倍多，2021-2026年的复合年增长率为12%。到2026年，孤儿药将占所有处方药销售额的20%，占全球药物管线价值的1/3左右。
“政策支持，是罕见病行业发展的核心。”
一位业内人士指出，药物领域的创新与政府对罕见病的政策推进密不可分。
从全球层面来看，美国拥有近600多种孤儿药，是全球最成熟的孤儿药市场，无疑这都离不开优厚的政策与完善的制度。美国早在1983年和2002年相继出台了《孤儿药法案》和《罕见病法案》，无论是企业享有的税收减免、免申请费、研发资助还是上市后7年的市场独占权都是对孤儿药市场发展的一剂良药。
近年来，我国也陆续推出了多项政策举措，从药品研发、注册审评、医保报销、患者登记筛查、税收等方面促进罕见病领域的发展。
2018年4月，《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》发布，将罕见病治疗药品列为数据保护对象，自该适应症首次在中国获批之日起给予6年数据保护期。
2018年5月，发布了《第一批罕见病目录》，共涉及121种疾病，是中国政府首次以目录的形式界定罕见病，被视为罕见病最初最具里程碑的政策节点。彰显了国家层面对罕见病防治工作的推动有了实质性进展。
2020年3月，《药品注册管理办法》发布，明确临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为七十日。
2022年5月发布的《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》提出，罕见病新药在不断供情况下可拥有不超过7年的市场独占权。
值得注意的是，这是我国首次将罕见病药物的市场独占期写进法规之中。
“以市场独占期为例，在一定程度上保证了企业大额研发投入的回报率，相当于专利补偿。政策会带动行业提速，行业也将反过来推动‘精准医疗’等国家战略的实施。”人福药业相关负责人表示，“另外，罕见病领域更易催生出重磅药物，很多新药技术也是从罕见病开始的，例如mRNA技术，这将进一步提升中国医药创新水平，给国内及全球患者带来福祉。”
从政策推动的结果来看，目前已经有一定进展。
在NMPA发布的《2021年度药品审评报告》中，重点治疗领域的58种药物中，罕见病治疗药物就占了6种，而在此前的2020年，罕见病药物仅有2种。同时显示，已纳入优先审评审批程序的注册申请中，2021年有130件注册申请按照现行《药品注册管理办法》发布前纳入范围，其中罕见病有13件，占比10%。
就在不久前，国家医保局公布了《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》，共343种药品正式通过形式审查。在申报条件中首次提及儿童药和罕见病药，并放宽相应准入条件，取消“2017年之后获批”这一条件，再次凸显了关注罕见病、儿童等特殊人群，“不放弃任何一个小群体”的特征。
在行业分析人士看来，与10年前相比，我国在罕见病领域的政策方面的确已经有了非常大的突破，但目前面临的问题已然很多。其中很关键的一部分，就是罕见病患者面对高昂的药物费用，存在的支付问题。
“国谈、纳入医保，虽然已经让问题有所缓解，但罕见病药高昂的费用，依旧是很多患者家庭的难以承受之重，也很多家庭因病致贫的重要原因。”
上述行业分析人士表示。
在北京大学第一医院原副院长丁洁教授看来，想要通过基本医保兜底罕见病患者治疗，在当下并不现实。罕见病高值药的医疗保障，无法完全依靠国家基本医疗保险进行保障，需要多方共付以减轻财政压力和患者经济负担。
她曾连续多年在“两会”上提出罕见病医疗保障的“1+4”模式。在她看来，也只有建立多方支付、多层次的医疗保障机制，才能彻底解决罕见病高值药的支付问题。
虽然商业保险参与罕见病保障，已经在全国部分地区开展实践。但丁洁认为，罕见病高值药的商业保险建设可以借鉴地方的一些成功经验，比如构建针对长时间、医保目录外、注重重特大疾病或超值孤儿药品的、政府引导下的商业保险，加强该类保险的公益性和可负担性，以减轻罕见病患者的经济负担，降低医保支出压力。同时，还要注意做好社保和商保的衔接。
湖南省郴州市第一人民医院院长雷冬竹也曾在去年的“两会”上提出罕见病“1+X”多层次医疗保障。在其看来“1”是指基本医疗保险率先发挥作用，“X”是指大病保险、公益慈善、社会互助、商业健康险、个人自付以及其他补充医疗保险提供多层次保障，实现对罕见病患者的诊疗保障。
雷冬竹也提出了具体操作办法，鼓励政策型商业保险，实施带病参保、二次报销政策。
实现个人自付封顶，罕见病患者个人负担每年8万元封顶。在他看来，商业健康保险作为罕见病多层次医疗保障体系的重要组成部分，未来将大有可为。
在国家还没有设立全国统一的罕见病保障制度的情况下，丁洁还建议，各省针对本省罕见病患者情况与医保资金条件，对罕见病用药保障机制进行探索，试行省级医保统筹，待省级医保统筹经验成熟后，再逐步推广实现国家级医保统筹。
随着社会的持续关注，政策的不断加持，制度的不断完善，相信罕见病用药领域会在未来迎来一个快速的发展，也会成为药企寻求创新突破的关键领域。
“相较于普通药物，罕见病药物研发尤其需要政策的引导和激励。政策层面的引导和激励，将直接促进国内医药创新企业加速罕见病领域布局，加大罕见病药物研发力度，未来罕见病预计也会成为热门赛道。”
人福药业相关负责人说。
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