外泌体解密 | 发展迅速，前景可期——肿瘤外泌体开启临床研究转化新时代

教授

张灏

暨南大学医学院教授、博士生导师

肿瘤精准医学和病理研究所所长

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会

中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委

中国临床肿瘤协会胰腺癌专家委员会常委

亚太医学生物免疫学会肿瘤学分会

广东省抗癌协会肿瘤代谢委员会

广东省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主委

广东省抗癌协会抗肿瘤药物专业委员会副主委

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会

外泌体技术专家委员会主委

《外泌体研究转化和临床应用专家共识》组长

Annals of Medicine副主编、Cancer Letters和Extracellular Vesicles and Circulating Nucleic Acids编委

张灏教授：我们课题组探索外泌体和微囊泡始于早年转化研究中遇到的一个困难。我们发现一组肿瘤特异性的嵌合RNA也叫融合RNA（chimeric RNA）。但RNA降解是我们面临的一个难题，我们想到了有些微囊泡能够分泌到细胞外，而微囊泡涉及到细胞生物学最基本的问题。当时还没有外泌体这个词的中文翻译，这一领域的转化研究当时处于胚胎阶段，很少有相关的文章可供参照，我们和合作者碰撞出了一些原创的想法。我们通过对这些假说和想法进行验证，逐渐产出了一些成果。外泌体诊断和治疗成为我们团队研究的主要方向之一。诊断方面我们主要是建立了唾液外泌体液体活检技术，用于肿瘤等疾病的早诊、动态检测、和伴随诊断。治疗方面，我们除了用外泌体作为载体包裹小RNA激活（RNA activation）以及其他RNA药物，还研制了外泌体肿瘤疫苗，鉴于外泌体在肿瘤细胞冬眠唤醒中起重要作用，我们最近合作建立了双特异性抗体选择性靶向肿瘤外泌体的技术，这一技术有望更彻底地阻断肿瘤复发和转移。同时我们建立了一系列有关外泌体和微囊泡的研究转化平台。尽管大家对外泌体和微囊泡的应用前景充满憧憬予以厚望，但是其最终的价值需要在临床应用中得到验证，为此开展了相关的多中心临床试验，已获得一些初步成果。

在全球外泌体和微囊泡领域研究和转化的发展阶段，国内学术界和产业界没有缺席，开始崭露头角。我们组织了肿瘤外泌体和微囊泡领域的专家在2017年正式启动筹备成立了中国抗癌协会肿瘤标志物委员会外泌体技术专家委员会（CSEMV）。专委会包含了外泌体生物学研究、转化、产业化和临床应用各方面的专家，也包括海外的专家。专委会每年都举办“外泌体和微囊泡论坛”，并于2018年组织国内外专家执笔撰写并发表了《外泌体研究、转化和临床应用专家共识》。专委会非常重视外泌体产业化，在成立之初就纳入外泌体产业界的优秀专家，这些年来，我们荣幸地携手和见证了国内外泌体初创公司的成长、发展和逐渐壮大。在中国肿瘤标志物2019年年会上，专委会联合北京恩泽康泰等国内优秀企业举办了首个外泌体产业创新论坛。

张灏教授： 外泌体和微囊泡给人们打开了一个神奇的窗口，让我们从不同的角度看到了以前不曾见过的生物世界万花筒，在研究、转化、产品开发等领域都让人脑洞大开。在当下精准医学时代，国内外业界主要聚焦于两个非常清晰的方向。首先在诊断方面，在体液标本中检测外泌体标志物从而获取疾病相关信息的液体活检，比如肿瘤早期诊断，疗效的预后评估等。外泌体用于液体活检诊断优势显而易见，比如外泌体所含内容物和体液存在的多样性等。2020年10月份一篇发表在Cell上的文章展示了外泌体可以进行肿瘤早期诊断和溯源。我们研发的唾液外泌体检测多种类型RNA的方法已经开展了临床试验，也充分证明了这一点。第二在治疗方面，已经有众多顶级杂志通过临床研究纷纷证明了其作为药物载体的巨大价值，国内外投入此领域的企业如雨后春笋。而工程化改造的外泌体很可能会增加外泌体的适用范围。我们把外泌体的这一特性称为“内源性纳米”。其中美国的Codiak公司就是成功在纳斯达克上市的专注于外泌体载药转化的公司，充分证明了外泌体在这一方面应用的巨大前景。

上述这两个方面的确是非常有前景的赛道。外泌体在各个领域的应用前景非常广阔，除了在肿瘤、神经、心血管和免疫等重大疾病的应用，在再生医学损伤修复甚至医美等健康领域都得到关注。事实上外泌体给我们的想象空间远不止这些，以治疗为例，除了把外泌体当做“内源性纳米”用于药物递送系统，我们在外泌体疫苗方面进行了研发，另外外泌体本身也可以作为一个治疗靶点，我们合作研发的双特异性抗体选择性靶向肿瘤外泌体展示了更彻底防治恶性肿瘤的应用前景。

张灏教授：这个问题很大，简单谈一点。毫无疑问大家都看好外泌体诊断和药物在不久将来进入临床应用的光明前景。2013年的生理学诺奖授予三位在囊泡运输调控领域作出杰出贡献的科学家到现在也还不到10年，尽管外泌体的转化应用方面出现了一定程度的爆发，但是我们对外泌体和微囊泡的认识还很不够，国内外同行对此都秉持一个开放的态度。然而这也正是外泌体魅力所在：仅仅展露冰山一角，就足以让人们对以前许多瓶颈和困惑看到了突破的希望和解决的办法，也让资本纷纷看好。我们把外泌体生物学（外泌体的形成，Biogenesis），外泌体技术（Technology）和外泌体应用 (Application)简称为外泌体BTA，三者之间密切相关，相互影响，相互促进。产品应用开发和生产工艺需要在技术方面有所突破，而技术的改进和革新则依赖于对外泌体和微囊泡生物学的更深层次的研究和理解。而把外泌体BTA三者深度融合，需要“产学研资政”各个力量密切配合，形成一股合力。也期待更多有远见的专业资本通过深入交流，调研行业情况，尽早布局，共谋发展，协力共赢。

教授

金阳

教育部“长江学者”

“中国医师奖”获得者

华中科技大学同济医学院附属协和医院

呼吸危重医学科教授、主任医师、博士生导师

中华医学会呼吸病学分会委员

中国医师协会呼吸医师分会常务委员

中华医学会科研管理分会临床研究学组副组长

中华预防医学会呼吸病预防与控制分会委员

金阳教授：关于“载药囊泡治疗肿瘤技术”，我们更愿意称之为“肿瘤的靶向生物化疗技术”，我们这项工作主要是应用这项技术治疗恶性胸腔积液患者，将其作为一种晚期癌症治疗手段的补充。恶性胸腔积液（malignantpleural effusion，MPE）也叫胸水，是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液。目前治疗恶性胸腔积液并无具体的金标准方法。我们在Science Translational Medicine发表的文章是基于一项早期的临床试验。

结果表明，该研究共入组11例晚期肺癌恶性胸腔积液患者，其中4例患者完全缓解，6例部分缓解，1例患者无反应，客观临床缓解率90.91%。

“肿瘤的靶向生物化疗技术”形象来讲，就是将肿瘤细胞的外衣——囊泡“扒下”后，在外衣里“裹”上“炸药”——微量的化疗药物，再将载药囊泡输送至患者体内。包裹了化疗药物的肿瘤囊泡可以精准靶向至“敌人的堡垒”-肿瘤部位，如同“特洛伊木马”，经过“伪装”后可快速跨过城门“肿瘤细胞膜”，并在“堡垒大本营”-细胞核附近释放“炸药”-化疗药物，高效杀死“敌军”-肿瘤细胞。载药囊泡的治疗技术的最大优势是可有效杀伤肿瘤细胞，改善胸腔免疫微环境，从而控制恶性胸腔积液。

相信这一技术广泛应用后，将填补国内恶性胸水尚无有效治疗手段的临床空白，推动中国恶性胸腔积液的临床诊疗技术快速发展。当然，我们也希望这项技术能够成为更多晚期癌症的治疗手段。

金阳教授：这个方向非常值得深入探索，也特别看好能够尽快应用到临床中来，所以我们课题组把很大的精力投入这个领域。“肿瘤的靶向生物化疗技术”目前的进展：我们已经在进行多中心临床试验，已经在多家医院进行患者治疗。“肿瘤的靶向生物化疗技术针对多癌种适应症”已经通过湖北省新增医疗服务项目审批，开始进入临床实践。同时我们团队利用先进的组学技术结合分子实验，在肺癌等疾病诊断和治疗方向持续的做深入探索，分别发表了一些文章，列表如下，同时我们会一直聚焦这一个领域，也期待能和更多专家一起合作。  

(本文由张灏教授、金阳教授审校)