肿瘤免疫的“遥控器”，一起来看HPK1的最新研究进展

造血祖细胞激酶1 (HPK1) 又称MAP4K1，是一种造血特异性蛋白丝氨酸－苏氨酸激酶，是哺乳动物Ste20 相关蛋白激酶MAP4K 家族的成员。 MAP4K 家族激酶具有高度相似的蛋白质结构，在调节细胞存活、细胞迁移、细胞凋亡和自噬中发挥重要作用。 HPK1 由N 端的ste20样激酶结构域、4 个富含脯氨酸基序，分别为P1、P2、P3 和P4 的中心结构域和远端Citron同源结构域组成。 HPK1 在造血细胞中可同时活化c-Jun N末端激酶(JNK)和NFkB 通路并与多种接头蛋白相互作用； 但在凋亡细胞中，HPK1 在DDVD 基序处被裂解为N 末端（HPK1-N）结构，域与C 末端（HPK1-C）结构域，HPK1-C 结构域对NF-kB 通路有抑制作用，而HPK1-N 结构域保留了激活JNK 的能力，但不能结合接头蛋白。

HPK1主要在淋巴器官/组织中表达，包括骨髓、淋巴结、胸腺、脾脏、胎盘、胎肝;在所有造血细胞和免疫细胞中表达，如造血祖细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞。作为免疫因子，HPK1 在免疫反应中发挥重要作用，能够将MAPK 家族中的MAP3K 信号转导至MAP2K，引起JNK 的活化。研究表明，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎，患者外周血单核细胞和T 细胞中，均检测到HPK1 表达水平下调。此外，HPK1 与多种恶性肿瘤的发生发展相关；HPK1 与多种T 细胞衰竭信号( CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2 及LAG3) 呈正相关；同时，HPK1的表达水平与多种肿瘤患者的生存时间呈负相关，如脑低级别胶质瘤、肾透明细胞癌、胰腺癌以及浸润性乳腺癌等。

HPK1 诱导肿瘤浸润性T细胞障碍，减弱T 细胞、B 细胞和树突状细胞的免疫应答，是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点。未来靶向HPK1 的策略可从以下几方面展开，①CAR-T 细胞上的应用；②联合应用：包括与其他临床一线治疗药物或靶向PD-1/PD-L1 治疗联合应用来提高肿瘤的治疗效果，延长患者生存率。③药物研发：蛋白水解靶向嵌合体和小分子抑制剂是当下药物研发的热点，HPK1 可以为药物的研发提供新的靶点。④恢复肿瘤微环境免疫“正常化”：肿瘤微环境中免疫细胞浸润的数量，杀伤能力以及HPK1 表达等都将不同程度影响肿瘤微环境中免疫细胞抗肿瘤能力，靶向HPK1 有望恢复肿瘤微环境免疫功能的“正常化”。

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最新研究进展

1、据不完全统计，由于家族成员结构相似，拮抗剂的研发并不完全安全，PROTAC研发同样也是困难重重， 基因编辑技术在临床上大展拳脚也还有段路要走。目前在研的HPK1抑制剂共20余种，多数处于临床前及药物发现阶段，仅5种药物进入临床。

2、研究的适应症以癌症特别以实体瘤为主，涵盖肺癌、胃癌、子宫内膜哎、头颈癌、食道癌等，此外还被开发用于治疗HIV和HBV感染。

3、在研究企业上，其中因明生物是在该领域布局最多药物的公司，数量为3个；其次是1ST Bio Therapeutics，Glenmark Pharmaceuticals，数量为2个；此外，Treadwell Therpeutics、Nimbus、Arvinas、Cullinan Oncology、Ryvu Therapeutics、Incyte 、百时美施贵宝（BMS）、强生、辉瑞，以及国内百济、锐格医药、因明生物、阿诺医药等均在该领域进行布局。

4、将在研药物情况统计如下：

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重点产品介绍

1、CFI-402411

CFI-402411是一种口服HPK1激酶抑制剂，由Treadwell开发。临床前研究显示， CFI-402411有望作为一种潜在的单一疗法，与针对实体瘤和血液瘤的现有检查点抑制剂联合使用。目前，该药物已启动I/II期试验，评估其单药和与帕博利珠单抗联合使用的耐受性。根据2022 SITC上公布的数据，CFI-402411在高达560mg QD的剂量下显示出临床上可控的安全性，暴露随剂量成比例增加。在疗效可评估人群（N=31）中，2例患者达到部分缓解为最佳缓解。9名患者作为稳定疾病反应最佳，并坚持研究至少4个周期。超过10%的患者最常见的治疗紧急毒性是腹泻，疲劳，恶心，食欲下降，呕吐，脱水，ALT增加，消化不良和背痛。

2、NDI-101150

NDI-101150是由Nimbus开发的口服小分子HPK1抑制剂，用于治疗实体瘤。2019年7月，公司与BMS达成合作协议，共同开发DI-101150。临床前研究显示，NDI-101150具有很强的细胞效力，对所有MAP4K家族成员具有>100×的选择性。此外，（1）在一组同基因体内疗效模型中进行了评估，显示12个模型中有4个被观察到单药治疗肿瘤生长减少；（2）在EMT6同基因乳腺肿瘤模型中观察到肿瘤完全减少；（3）联合抗PD1 Ab可以恢复衰竭T细胞的细胞因子分泌，并在CT26肿瘤模型中抑制肿瘤生长。

3、BGB-15025

BGB-15025是一款由百济神州自主研发的HPK1抑制剂。研究数据显示，BGB-15025在体内外均表现出明显的效应；它不仅增加了外周血单核细胞中IL2的产生，且抑制了SLP76的磷酸化，有很好的剂量反应。2021年5月，BGB-15025胶囊临床申请正式获NMPA受理，用于治疗实体瘤，标志着百济神州真正意义上的第一款自主研发潜在first-in-class的药物进入临床阶段。临床前数据，BGB-15025 可增加PMBC 中IL-2的产生; CT26WT 同源模型中联用PD-1 抗体，低至1 mg·kg －1 也可表现出显著的联用效果: 68%的肿瘤体积小于100 mm3，28% 达到无瘤状态; 初步毒理研究还表明BGB-15025 治疗窗较宽，约20 ～ 50 倍。

4、XYF19

XYF19是一款新型CD19 CAR-T细胞治疗产品，基于因明生物子公司宇繁生物研发的降低T细胞HPK1蛋白表达的技术平台生产，能够降低T细胞HPK1蛋白表达。在2022 EHACAR-T大会上，公司披露了XYF19治疗成人复发或难治急性前体B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL）的探索性临床研究数据，研究显示：接受XYF19治疗的11名成人B-ALL患者中，10人为肿瘤负荷较高（Bone Marrow Blasts > 25%）的患者；在治疗中，XYF19的回输剂量较已上市对照产品低一个数量级，完全缓解（CR）的患者比例达到73%；没有受试者出现3级或3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）反应、且没有受试者出现神经毒性反应。

5、AN6025

AN6025 是由阿诺生物开发的口服小分子 HPK1 抑制剂，通过抑制 HPK1 的激酶活性导致树突状细胞的抗原呈递特性激活，刺激 T 细胞的成熟和增殖。目前，该药物处于探索阶段，计划开发用于实体瘤的治疗。

参考资料

1、Hernandez S , Qing J , Thibodeau R H , etal. The Kinase Activity of Hematopoietic Progenitor Kinase 1 Is Essential forthe Regulation of T Cell Function[J]. Cell Reports, 2018, 25(1):80-94.

2、褚玉平, 晁旭, 唐海龙,等. HPK1在肿瘤和免疫中的研究进展[J].转化医学杂志, 2021, 10(6):5.

3、各公司官网