最新！山东大学齐鲁医院研究人员在免疫治疗方面实现突破！

4月29日，山东大学齐鲁医院研究人员在《Nature：LEUKEMIA》上发表了名为“Spatial single cell analysis of tumor microenvironment remodeling pattern in primary central nervous system lymphoma”的文章，研究人员发现了免疫检查点分子和CAR-T靶分子在免疫治疗中的时空分布和变化特征，为免疫治疗提供了参考，并为其他癌症的肿瘤微环境（TME）重塑机制提供了建议。

https://www.nature.com/articles/s41375-023-01908-x

研究背景

据报道，在某些肿瘤中（如结肠癌和黑色素瘤），肿瘤微环境（TME）温度越高患者生存率越高。然而TME的高度异质性仍然是理解和治疗癌症的关键障碍，这表明在TME中绘制肿瘤免疫系统的组成和功能状态具有重要意义。许多研究已经揭示了不同癌症类型中伴随恶性肿瘤的TME异质性和并发性的一些变化。然而，大多数研究都集中在TME的组成上，而很大程度上忽略了其空间分布的特异性。因此，对致癌状态转变过程中发生的表型变化的进展以及这种转变的分子驱动因素的详细了解仍有待探索。

研究方法

原发性中枢神经系统淋巴瘤( PCNSL)是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），主要发生在中枢神经系统中，包括脑、脊柱、脑脊液和眼内。与中枢神经系统外的淋巴瘤相比，患者的生存率普遍较低，一线治疗失败的PCNSL预后较差，该疾病的治疗具有一定挑战性。虽然已有研究在单细胞水平探索了PCNSL的细胞组成和基因表达模式，但在样品制备和测序过程中，一个TME中细胞的不同空间位置仍处于混合状态，缺少空间取向。因此，结合新方法了解TME的时空发展格局和关键发生机制具有重要意义。目前的研究表明，肿瘤发生后血脑屏障通透性增加，脑内TME具有与脑外相似的细胞类型，对PCNSL的研究也可能为其他实体肿瘤的TME研究提供有用的线索。

本研究将PCNSL的14964个单细胞转录组与高温、高温、低温和高温的空间转录组分析相结合。对TME进行了表征。通过单细胞测序鉴定PCNSL患者TME中的主要细胞类型，将其映射到4个TME中相应的空间位置。通过整合分析，研究人员根据肿瘤细胞亚群的空间分布和功能特征对其进行了定义和注释，发现各种肿瘤细胞通过“免疫压力感应模型”共同作用，实现了“TME重塑模式”。一个关键的FKBP5+肿瘤亚组被发现与TME重塑密切相关，这为评估脑肿瘤提供了一种可能的方法。此外，还细化了TME重塑模式的具体机制，鉴定了免疫压力感应模型的关键分子。根据目前PCNSL免疫治疗中各TME的空间特征，提出相应的治疗建议。这些结果揭示了PCNSL的空间异质性，突出了TME中细胞类型和潜在细胞间信号的定位和状态，为进一步研究TME和更新免疫治疗方法提供了资源。

https://www.nature.com/articles/s41375-023-01908-x

研究意义

本研究通过单细胞和空间转录组技术的结合，更完整地呈现了TME的整体景观和各种信息，既保证了高分辨率，又保持了TME的完整状态，还原了PCNSL各细胞的空间位置信息。目前，对PCNSL的研究主要与临床相关。关于PCNSL的TME研究很少。本研究结合肿瘤微环境的四种典型特征，探索PCNSL微环境中肿瘤细胞的空间异质性，并根据其空间定位和功能进一步对其进行定义，为免疫治疗提供了参考，并为其他癌症的肿瘤微环境（TME）重塑机制提供了建议。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41375-023-01908-x