▎医药观澜/报道
近日，合全药业原料药工艺研发团队与合作伙伴礼来公司（Eli Lilly and Company）联合在美国化学会（ACS）刊物Organic Process Research & Development（OPRD）发表题为“Tetramethylammonium Fluoride Tetrahydrate for SNAr Fluorination of 4-Chlorothiazoles at a Production Scale”的学术文章。OPRD（
《有机工艺研发》
）
是工艺化学行业的权威刊物。
合全药业此前多次在该期刊上发表研究论文。
氟取代氢可以提高生物活性分子的生物利用度或代谢稳定性，因此原料药和农用化学品中氟化杂环芳烃的数量不断增加。尽管氟代化合物进入生物活性杂环芳烃的频率很高，但在温和、工艺友好的条件下，实现氟化合物的大规模生产仍极具挑战性。工业规模制备杂芳基氟化物时，常用方法之一是亲核芳香取代(SNAr)，而作为碱金属氟化物的氟源SNAr氟化在无水条件下，存在溶解度低、对温度要求高、反应时间长等问题，在制备4或5位的五元氟唑类分子时挑战尤其大，且副反应条件涉及使用的亲电氟化试剂价格也相对昂贵。所以，有必要开发可扩展的氟化试剂。
不少研究表明，使用可溶性无水氟化物源，缺电子的芳香烃可以在温和条件下进行SNAr氟化。DiMagno开创性的工作证明，无水氟化四丁铵(TBAF)可以原位从四丁铵氰化物(TBACN)和hexafluorobenzene (C6F6)在室温条件制备，从而作为氟化试剂用于各种芳基氯化物和芳基硝化物的氟化反应。反应范围内甚至有4-氟咪唑的报道，进而表明了该方法可用于合成具有挑战性的4-氟咪唑。但C6F6价格昂贵以及TBACN的毒性，一定程度上限制了工业化规模的可行性。
此外，Sanford研究表明了使用无水四甲基氟化铵[TMAF (anh)]对缺电子的卤化芳基化合物和硝基芳烃的室温氟化反应。这种试剂相较于其他无水四烷基铵盐更稳定。与TBAF (anh)不同的是，由于缺乏消除E2所需的β质子，TMAF (anh)不会进行霍夫曼消除。TMAF (anh)可通过市售获得，并可在常温环境条件下以无水形式存储。虽然TMAF (anh)很容易获得克级数量，但无法进行商业化规模销售，所以其大规模使用的可行性同样受到限制。
为打破局限，研究团队开发了一种干燥TMAF·4H2O的方法，用于具有挑战性的五元杂芳基氟化。
研究中的TMAF·4H2O为批量采购，经异丙醇(IPA)蒸馏严格干燥，再经DMF蒸馏控制IPA，得到含< 60ppm水和< 60ppm异丙醇的TMAF (anh)。该试剂的使用解决了使用CsF时起始物料转化率低和产物分解的问题。同时，研究人员采用反应量热法监测了6当量TMAF·4H2O加入24 vol DMF时的反应条件，反应条件被证明安全可靠，无放热事件或压力增强发生。从而表明该方法适用于大规模生产，研究团队顺利完成了36.8 kg的4-氟噻唑生产。
在制备如上4-氟噻唑的过程中，研究人员首先尝试了不同的氟化试剂和反应溶剂，证实水分含量较高会导致不反应或反应转化率低，经筛选最终选择了无水TMAF作为氟化试剂。由于供应商只能提供克级规模TMAF且价格昂贵，研究人员因此开发了一种TMAF·4H2O的除水方法，用于具有挑战性的五元杂芳基氟化，TMAF·4H2O作为含有结晶水的无机盐，精制除水有如下难点：
这是工业界首次实现无水（低水含量）TMAF的工业化制备并成功用于氟化反应，并取得优异结果
。在原料成本降低的同时，TMAF (anh)也被验证可适用于大规模生产，从而为具有挑战性的五元杂芳基氟化的工业化规模生产提供了新的制备思路。
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料：
[1] Tetramethylammonium Fluoride Tetrahydrate for SNAr Fluorination of 4-Chlorothiazoles at a Production Scale Mai Khanh Hawk, Sarah J. Ryan, Xin Zhang, Ping Huang, Jing Chen, Chuanren Liu, Jianping Chen, Peter J. Lindsay-Scott, John Burnett, Craig White, Yu Lu, and John R. Rizzo Organic Process Research & Development Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00042
声明：本文转载自「合全药业」公众号。
个人中心
我是园区
退出
