Science：爱吃甜食的基因找到了，揭秘肥胖基因影响大脑的机制

本文转载自“医诺维”微信公众号。

肥胖 是世界卫生组织确定的十大慢性疾病之一，全世界有近40%的人超重，13%的人肥胖。肥胖者更有可能患上糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病等。在中国，超重和肥胖人群已逾3亿人。

FTO基因，肥胖基因，是指基因所编码蛋白质是一种食欲与能量平衡调节途径的组成部分，而这种途径的失衡直接或者间接导致体脂肪的积累和体重增加。

与肥胖的最强烈的基因关联是一个叫做FTO的基因中的一组基因变异。超过40%的人拥有这些变体的一个拷贝，16%的人拥有两个拷贝，直接导致肥胖的风险增加了70%。尽管它们具有显著的影响，但这些常见变异导致肥胖的机制仍不清楚。

2021年6月4日，芝加哥大学研究人员在国际顶级期刊 Science 上发表了一篇题为"Extensive pleiotropism and allelic heterogeneity mediate metabolic effects of IRX3 and IRX5"的研究论文，该研究描述了一组基因变异会影响肥胖相关基因在大脑和脂肪组织中的表达。

研究发现，改变肥胖相关基因的表达，能产生行为上的变化。缺乏其中一条基因的小鼠，降低了对甜食的兴趣。肥胖相关基因的表达变化与代谢和行为变化相关，表明这些变异产生的组合效应增加了肥胖的风险。研究人员希望这一结果将有助于更好地理解导致一些人更易患肥胖症的机制。

DOI: 10.1126/science.abf1008

研究人员首先发现FTO基因内的遗传变异与另外两个基因IRX3和IRX5发生了物理上的相互作用，表明这两条基因可能与肥胖有关。

然后，研究人员设计敲除了小鼠的IRX3和IRX5基因，发现这些小鼠更瘦，这证明它们的确和肥胖有关。

早先，有一些科学家认为FTO变异可能影响脂肪组织或下丘脑，所以，研究小组想了解会不会是通过IRX3和IRX5这两条基因起的作用。

研究人员们使用FTO基因里缺乏肥胖相关区域的小鼠模型，观察了IRX3和IRX5基因在小鼠不同组织里的表达情况。

研究人员发现，IRX3和IRX5在脂肪组织和下丘脑中的表达均降低。有趣的是，这种表达量的变化只出现在胚胎发育阶段，而在成年组织中没有。在培养的人下丘脑神经元的实验中也看到了类似的结果。这表明肥胖可能是“天生的”。

FTO变异在大脑和脂肪中的表达

为了了解这些基因在下丘脑中的作用，研究人员使用了敲除IRX3的小鼠，并调查了这些小鼠是否有不同的进食行为。

研究人员惊奇的发现，缺乏LRX3的小鼠，对甜食的兴趣降低了。

那么，这个基因在人类身上也是如此吗？研究人员利用了基因检测服务机构"23 and Me"的数据发现，肥胖相关的FTO变异也是人类甜食偏好的一个有力预测因子。这表明该基因除了控制代谢以外，也会影响到行为功能。

研究人员表明，FTO基因组区域实际上包含多个独立的变体，这些变体都是一起遗传的，它们各自影响脂肪组织和下丘脑中IRX3和IRX5的表达，导致新陈代谢和食物偏好的差异。从本质上讲，成人肥胖是在发育早期建立的多种组合效应的表现。

作者说，这些基因在下丘脑外的表达比在下丘脑内的表达更高，下一步，研究人员将继续研究IRX3和IRX5在大脑中的作用。

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