冲击强生&艾伯维百亿美元超级大药！从头对头挑战获胜，揭秘百济全球化研发策略

有关中国创新药的好消息，总能令人兴奋。

近期，百济神州再度刷屏医药人朋友圈。

4月28日，百济神州公布BTK抑制剂泽布替尼全球头对头3期研究ALPINE试验的中期分析结果，数据显示，相比伊布替尼，泽布替尼达到了疗效主要终点及安全性相关的次要终点，尤其是房颤等不良事件发生率显著更低。

该消息备受关注的原因在于，这是我国首个出海的原研新药泽布替尼向全球“重磅炸弹”药物发起的第二项直接PK，也是决定着泽布替尼未来全球化前景的重要一役。

这项ALPINE试验是一项针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）进行的头对头全球多中心3期临床试验，入组患者652名，与之进行比较的药物是目前BTK“王牌”产品伊布替尼。此次公布的中期分析是在接受至少12个月随访的415例患者中开展的。

全球首个上市的BTK产品伊布替尼由艾伯维和强生共同持有全球商业化权益，2020年该产品全球销售额超过94亿美元。根据预测，2021年该产品有望成为年销售收入达百亿美元的“超级重磅炸弹”。

作为中国首个在FDA获批的本土原研新药，泽布替尼从研发立项伊始，就对标伊布替尼，志在成为全球Best-in-Class（BIC）的BTK抑制剂，而其从临床开发到商业化的进程，始终备受关注。

一路走来，泽布替尼从2012年立项至今的9年时间，先后在美国、中国、阿联酋、加拿大四国获批；在国内上市首年就迅速降价纳入医保；在全球递交超过30项上市申请；到如今的头对头挑战赛取得积极结果……可以说已经给业界带来了诸多“惊喜”。

泽布替尼在美获批新闻发布会  图片来源：百济神州

2019年泽布替尼在美获批，成为全球第3款上市的BTK抑制剂，最初适应症为套细胞淋巴瘤（MCL）。在此过程中，泽布替尼因其临床展现的差异化价值，斩获了FDA的“快速通道” “突破性疗法认定” “优先审评” “加速批准”等资格认定。值得一提的是，泽布替尼的在美获批，使用的主要数据之一是来自中国患者的临床2期研究数据。

如今，随着全球性3期ALPINE试验中期结果的公布，泽布替尼通过头对头挑战，与世界级大药同台竞技，进一步验证了它成为同类产品BIC的潜力。这是中国创新药“出海”的又一个里程碑，也是中国医药创新真正进入全球第二梯队的标志性事件。

01 迈入全球第二梯队，需要有国际竞争力的大药

药审改革启动一年后，由中国医药企业管理协会、中国化学制药工业协会、中国医药保健品进出口商会和RDPAC四家医药行业协会共同发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》显示，美国创新贡献占全球一半左右；日、英、德等居于第二梯队，创新贡献约5％~10％；中国被归为第三梯队，创新贡献仅约为4％。该排序以在研产品数量和全球首发上市新药数量两个指标进行评价。

2019年，基于相同的评价方式，这份报告的撰写方麦肯锡，更新了数据，认为至2018年，中国对全球医药研发的贡献上升到4%~8%，跨入第二梯队，仅次于美国、日本。

事实上，产业界的普遍观点是中国医药创新作为一个生态体系，在某些环节或者细分的技术层面上，已经进入到第二梯队，比如在临床试验数量。科睿唯安数据显示，2020年上半年，中国临床试验数量已经首次超过美国，位列全球第一位。

此外，药审改革后，中国本土获批的新药数量迅速增加，数据显示，2017年获批新药数量是37个，其中来自本土药企的仅有1个；而到2020年，获批的新药总数虽有所下降为45个，但由本土药企开发的新药已跃升到20个。

但是，进入全球创新药的话语体系，还需要更多在海外主要市场获批上市的本土创新药。不仅需要有越来越多的中国新药获得欧美药监部门的批准；同时，全球范围内，销量排名前100的创新药中，需要有越来越多的中国新药。“只有中国原创新药，在美国、在欧洲销售了，并且成为大品种，这是一个重要的标志。” 

02 成为Best-in-Class的勇气与决心

在备受关注的PD-(L)1领域，尽管竞争激烈，但通过海外授权合作，几家公司正在逐步为产品出海铺平道路。而从目前看来，百济神州的泽布替尼，已经通过数年的布局，在全球多中心临床试验的结果加持下，验证了其作为全球BTK领域中明星产品的潜力，领先一步走向了国际市场。

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来

早在2012年百济的BTK项目立项并初显潜力时，百济神州就已经开始为它的全球化设计了路径。百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来介绍，彼时，百济的研发团队就是朝着改进现有治疗药物临床上的缺陷的进行的，希望做出一个选择性更高、吸收性更好的药物。随着临床1期试验的推进，到2015年，团队发现泽布替尼的关键性指标显示出差异化优势。“我们发现一天两次给药，能对淋巴结里的BTK达到完全的抑制作用，而且是形成持续抑制。”汪来形容，“当时我们看到这个结果非常兴奋，我们相信这个对BTK抑制最终能够转化为更好的疗效。”

针对BTK的研发思路，百济神州高级副总裁、化学研发负责人王志伟也曾介绍，国际上的First-in-Class产品虽有先发优势，但也往往有着“先发弱势”。由于其是全球首个，研究团队往往没有太多时间去透彻研究分子和靶点的最佳状态，这可能给后来者留下空白，去进一步做出“同类最佳”产品。

随着泽布替尼1期扩展试验的进行，在多种B细胞淋巴瘤的患者中，团队发现泽布替尼的临床效果有超过现有药物的潜力。“当时，百济神州面临一个决策，该怎么样把泽布替尼进行国际性研发，因为我们手上有一个同类最佳（BIC）的药物，而国际上对同类最佳药物最好的验证方法，就是做头对头的试验。”

2017和2018年，百济的团队先后启动了ASPEN和ALPINE两项3期头对头试验。“在决定去做头对头的时候，我们其实下了很大的决心和勇气。”汪来认为，全球多中心的头对头临床试验面临诸多挑战，但又是进击国际主流市场、证明自身产品临床优势的必由之路。

首先，头对头是高风险的挑战赛。“如果失败，以后这个药物很难在市场上有竞争力。尤其是伊布替尼作为过去8年乃至未来5年，销售最好的肿瘤药物之一， 是业界公认的明星产品。要挑战‘神药’，风险是很大的。”

其次，成本很高。“头对头试验，要买对方的药，伊布替尼在美国的定价对CLL患者当时为80万元/年，患者用这个药可能用好几年，入组的652名患者里，超过一半是要用伊布替尼的。好多人以前说百济神州‘烧’钱，其实有时候对制药业来说，如果你想做出国际领先的多中心试验，真的不得不投入。”说到这里，汪来再次提到了勇气，“要知道，当时百济神州还是比现在体量要小很多的公司，能做出这样的决定，我们还是很有勇气。”而这份勇气背后，是对自己产品的充足信心。

03 全球多中心头对头挑战，达到疗效主要终点

2020年，新冠肺炎疫情来袭，给全球多中心临床试验的开展，再次增加了难度。汪来回忆，ALPINE试验在全球多国的大约100多家医院进行，“当时团队花了好多功夫尽力把药物送到患者手上，因为它是口服药，不一定非得去医院，可以通过社区或者远程递送等，保证患者不断药。”

幸运的是，截至目前，疫情没有影响试验的推进。

从目前百济神州公布的数据来看，研究的主要及次要终点，均呈现积极结果。其中在客观缓解率（ORR）的主要终点，经研究者评估，与伊布替尼相比，泽布替尼达到ORR优效性，差异具有统计意义（P值=0.0006）。次要终点安全性达到了相关的预先设定，在患者中引起心房颤动或扑动事件的风险降低，差异具有统计意义。值得注意的是，经独立评审委员会（IRC）评估，泽布替尼取得了更高的ORR，P值=0.0121，但对比中期分析预设的严格双边统计边界P值<0.0099，未能达到统计意义。

汪来在接受采访时解释了IRC未到达统计意义的原因，“P值是统计学术语，P值越小，意味着统计学意义越大。目前的P值0.0121，已经是很小的数值了，但由于它本身是中期分析，设定的标准很高。后续进行的终期分析，会在所有652个患者当中进行。通常来说，样本量越大，统计学上成功概率就越大。另外，终期分析，在统计学上会给它的P值更大一些。所以在终期分析中，我们有信心能得出更充分的数据。”

关键次要终点无进展生存期（PFS）在中期分析时数据还未成熟，预计会在2022年终期分析时公布，但目前也已展现了积极的趋势。

针对CLL这一BTK的“必争之地”，百济神州还在开展一项大型全球3期临床试验，针对未经治疗的CLL患者，冲击一线治疗用药。此外，联合用药也是百济神州拓展泽布替尼适应证的方式之一。“单药方面正在比拼谁的BTK是最优产品，而接下来很重要的一点就在于怎么做联合用药，包括和CD20抗体、和BCL-2抑制剂等的联用，我们都进行了布局。”汪来透露，泽布替尼还在不断扩大适应证，从淋巴瘤向非肿瘤适应证拓展，包括狼疮肾炎。 

04 出海国际市场，全球临床开发能力将是关键

作为全球医药市场的“新玩家”，如何成功开展一项全球多中心临床试验？ MNC对此经验丰富，但对于大多本土药企而言，仍是薄弱环节。 汪来认为，进行全球临床开发有三个要点：

首先是临床试验设计，需要根据不同国家的监管规定灵活应用，比如FDA对临床试验中美国患者数量没有具体要求，但是在欧盟则情况有所差异，这要求团队对临床的规则与监管政策有充分的理解。

其次，需要与多国监管部门沟通，也并非易事。“百济神州的做法是配备一个全球临床开发和注册团队，我们在全球的员工已经有接近6000人，在海外的员工超过千人。随着内部能力的成熟，现在我们有充分的能力自己去做全球多国、多中心的临床试验，而不是依赖CRO等第三方。这样能在试验中提高与临床医生的沟通效率，确保更高的试验质量，同时总体的临床运营成本也会下降。”

随着大量全球性多中心临床试验的开展，如何取长补短将优势最大化，而不是拖慢整体效率？汪来对此也分享了团队的经验，“总体上，我们建立了一个全球型的临床开发模式，这不单是指要在全球开展临床，而是充分运用全球的优势，帮助临床开发的推进。比如患者入组方面，我们会在欧美入组患者，但往往会在患者基数较大的亚太地区入组更多患者，从而使得临床试验能在收录多国家、多人种数据的同时，提高临床的效率。”

数据显示，当前百济神州正在全球超过35个国家地区开展超过60项临床研究，其中3期临床或潜在的注册性临床试验就超过了25项。百济神州总裁吴晓滨曾表示，中国创新药企的未来在于全球化战略的布局与实施，而这也是中国创新药企真正发展壮大、跻身世界医药巨头之列的必经道路。

不过，汪来同时也建议，开展国际多中心临床试验，最终是为了帮助夯实新药的国际竞争力，这一抉择的背后，需要产品本身真正具备成为BIC乃至FIC的潜力。“如果做不到FIC，就要争取做到第二、第三个上市，如果太晚的话，在国际上的推进会比较困难。但同时，如果是BIC产品，即便晚了一些，依然有竞争机会。但如果脱离产品本身，只是为了国际化而走国际化，是不合理的。”