【好文推荐】表观遗传学抗肿瘤药物的临床研究进展

表观遗传学是遗传学分支学科之一，在不改变基因核苷酸序列的前提下研究其表达的可遗传性。目前对表观遗传学的通行定义为：研究在有丝分裂及减数分裂过程中无法用DNA 序列改变来解释的基因功能的可继承性改变的科学^[1]。越来越多的证据表明，亲代不仅通过DNA 将遗传信息传递到子代，动植物在发育、干细胞自我更新和分化等过程中也会产生可继承性的改变，故通过对表观遗传学调控研究，可以为疾病的预测和治疗提供指导。

表观遗传的主要调控机制很多，包括DNA 甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰、非编码RNA 调控、基因组印记、基因沉默及RNA 编辑等，其中DNA 甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰和非编码RNA 调控与抗肿瘤药物研发相关，具体关系如下：① DNA 甲基化与人类发育和肿瘤疾病密切相关，是当前研究的热点领域之一，以DNA 甲基化为靶向的抗肿瘤药物，如阿扎胞苷(azacitidine，AZA) 和地西他滨(decitabine) 均在淋巴瘤的治疗中发挥重要作用，其主要为DNA 的高甲基化(p16、shp1、p73、TET2、IDH2 和DNMT3A 等)^[2]。②染色质重塑复合物依靠水解三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP) 提供能量来完成染色质结构的改变，并调解细胞周期、抑制生长发育以及维持基因失活状态的功能，根据水解ATP 的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF 复合物、ISW 复合物以及其他类型的复合物，但是这一过程主要导致肿瘤形成，针对该过程为靶点的药物开发进展相对较慢。③组蛋白修饰主要包括组蛋白甲基化、磷酸化、乙酰化和泛素化等，其中乙酰化与DNA 复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关，通过调节乙酰转移酶和去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC) 可抑制肿瘤细胞的增殖和分化，多用于急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia)、急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia) 和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma) 的治疗。④非编码RNA 是不参与蛋白质编码的RNA 的总称，其中微小RNA(microRNA，miRNA) 和长链非编码RNA 均与肿瘤关系密切，是抗肿瘤药物的研发热点及新靶点^[3]。

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