HER2工程化毒素体倒下，Biotech裁员100多人

3月30日， Molecular Templates（MTEM）宣布了一项战略调整和裁员计划，将终止HER2临床项目MT-5111的开发，转而把重点放在MT-6402（PD-L1）、MT-8421（CTLA-4）和MT-0169（CD38）的临床开发项目，以及与BMS合作的临床前项目。

这次重组将使MTEM的员工人数减少约50%，并将MTEM的大部分临床前工作集中在与BMS的合作上。根据SEC文件，裁员规模涉及100多人。

机制新颖的HER2靶向药物

MT-5111是一种新型Her2靶向的第二代工程化毒素体（ETB），包括一个对HER2有亲和力的单链可变片段（scFv），并与酶活性的去免疫志贺样毒素-A亚单位相融合。

所谓ETB，即是一种新型免疫毒素，将抗体的特异性与细菌毒素细胞破坏的强效机制相结合。与ADC相比，ETBs具有不同的生物学特性和行为方式，包括可以将非内化受体进行强制内化；通过对核糖体的酶促和不可逆的破坏，诱发强大的直接细胞杀伤力。

MTEM设计MT-5111的初衷是想要避免与既往的HER2靶向疗法竞争，并通过克服肿瘤耐药做出差异化优势。

一方面，MT-5111可以与不同于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2表位结合，这也使其能够与现有HER2靶向疗法联合应用。另一方面，MT-5111使用志贺样毒素（一种核糖体抑制剂）作为有效载荷，通过酶和永久性核糖体破坏诱导直接的细胞杀伤，从而潜在地绕过HER2 TKI、ADC或抗体存在的耐药机制。

然而，机制新颖也不能保证出色的疗效。I期研究显示，HER2阳性转移性乳腺癌扩展队列中，有5例可评估的患者接受了10µg/kg的MT-5111治疗，6个月的疾病控制率为60%。MTEM曾表示，MT-5111目前的最佳疗效是达成疾病控制。

3月，已有数家企业决定暂停或终止HER2临床项目。3月13日，Mersana Therapeutics宣布XMT-2056的I期临床试验暂停。Mersana表示，已向FDA报告I期临床出现与XMT-2056治疗相关的5级（致命）严重不良事件，并自愿暂停了临床试验。

XMT-2056是一种STING激动剂ADC候选产品，可以通过STING信号激活先天免疫系统。2022年8月，GSK与Mersana Therapeutics达成近14.6亿美元的合作协议。

3月17日，东曜药业发布公告，称针对公司自主研发的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）TAA013，基于对该药物未来的商业价值和市场销售情况进行之全面、谨慎的分析及评估，并结合公司战略规划，已决定终止TAA013于中国的III期临床试验研究及开发。

MTEM的过去与未来

虽然MT-5111已走向终点，但是MTEM凭借ETB平台也曾享有高光时刻，有两家制药巨头皆向其抛出合作的橄榄枝。2018年9月，MTEM与武田达成合作，双方将联合开发CD38靶向的临床前ETB，用于包括多发性骨髓瘤在内的疾病治疗。

根据协议条款，武田将预付3000万美元，如果MTEM行使其共同开发选择权，将有资格获得高达6.325亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款；如果MTEM不行使或选择退出共同开发选择权，则有资格获得3.375亿美元。武田还同意为通过合作开发的商业产品的销售支付版税。

由此也不难看出，武田当时对于这个临床前ETB也是怀揣很大的期待。

2021年2月，基于MTEM的下一代ETB平台，MTEM与BMS达成全球战略合作，旨在开发多种针对特定肿瘤治疗的创新疗法。通过这笔交易，MTEM获得了BMS支付的7000万美元预付款，还有潜在高达13亿美元的里程碑付款。

不过，在与BMS成功牵手的两个月后，MTEM与武田的合作项目TAK-169便破裂了。

曾经的期待已化为泡影。武田表示，它决定移交CD38靶向的第二代ETB即TAK-169的全部权利，这是出于正在开发的产品组合优先级排序的考虑。

在宣布TAK-169权益遭退还的同时，MTEM还表示因一例患者出现与治疗相关的死亡，决定停止第一代ETB MT-3724的开发，并将专注于开发下一代ETB候选产品，包括处于临床阶段的MT-5111、TAK-169和MT-6402。

如今历史重演。MT-5111被列入死亡名单。MTEM也因此陷入泥淖，不得不以裁员来延长现金跑道。

MTEM首席执行官兼首席科学官Eric Poma博士表示：“这些节约成本的措施对MTEM来说是一个困难但必要的步骤，以便继续追求更有前景的项目发展。我们感谢所有的员工，他们为这些项目的发展付出了巨大的努力，我们将以重新调整的战略和可用的资源继续这项重要的工作。” 

Poma博士补充道：“我们现在已经看到了MT-6402通过免疫肿瘤学特有的两种独立的作用机制而产生单药临床活性的证据：改变肿瘤免疫表型和瓦解肿瘤微环境（'TME'）。最近，FDA还受理了MT-8421的临床申请，这是一种CTLA-4的新方法，我们认为它可以有效地消耗TME中的调节性T细胞（Tregs），并且不会导致免疫相关的不良事件。我们期待着在2023年提供关于MT-6402、MT-8421和MT-0169项目的进一步更新。”

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