▎药明康德内容团队编辑
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类创新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括IL-13中和抗体、FLAP抑制剂、抗GARP单抗、长效活化七因子、AAV基因治疗药物等，针对适应症包括艾滋病、脊髓性肌萎缩症、血友病等。本文中，我们将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。
辉瑞：ARV-471（PF-07850327）片
作用机制：蛋白降解靶向嵌合体
适应症：ER+/HER2-乳腺癌
公开资料显示，ARV-471（PF-07850327）片是一款靶向降解雌激素受体（ER）的蛋白降解靶向嵌合体。辉瑞（Pfizer）公司已经与Arvinas公司达成数额可超过20亿美元的研发协议，共同开发ARV-471。
蛋白降解靶向嵌合体的一端可以与靶点蛋白结合，另一端可以募集E3泛素连接酶，给靶点蛋白打上泛素的“标签”，促进它们被蛋白酶体降解。这一作用方式可能提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段。据辉瑞早先新闻稿，ARV-471是一款潜在“best-in-class”蛋白降解剂。此前在1期临床试验中，无论肿瘤表达野生型ER还是突变型ER，ARV-471最高可将ER水平降低90%。在34名可以评估临床获益的患者中，临床获益率为41%。该药目前正在开展单药治疗ER+/HER2-乳腺癌的剂量扩展2期临床试验。本次在中国，该药获批临床的适应症为ER+/HER2-乳腺癌。
复宏汉霖：HLX60
作用机制：抗GARP单抗
适应症：实体瘤和淋巴瘤
根据复宏汉霖公开资料，HLX60是其开发的一款创新型抗GARP单抗。在健康人体内，调节性T细胞（Treg细胞）能可以通过多种机制来抑制炎症和自身免疫反应的发生。然而，癌细胞则能够利用Treg细胞的这一机制躲避人体免疫系统的攻击。研究发现，Treg细胞的功能主要得益于它们细胞表面的一种叫做GARP的分子。GARP可指导Treg细胞发挥其抑制功能。因此，通过抑制Treg细胞表面的GARP功能，GARP抑制剂有可能重新激活癌症患者的免疫系统，以消灭癌细胞。
HLX60可通过特异性结合GARP，阻断GARP介导的TGF-β1的释放，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制效应，提高抗肿瘤免疫应答。该产品还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）清除GARP阳性肿瘤细胞和Tregs等免疫抑制性细胞，发挥抗肿瘤作用。该药与抗PD-1单抗斯鲁利单抗联用的抗肿瘤效果明显优于单药疗效。据悉，HLX60此前已经在海外获批并启动1期临床试验。本次在中国，该药获批临床的适应症为实体瘤和淋巴瘤。
图片来源：123RF
由百时美施贵宝（BMS）公司旗下新基（Celgene）公司申报的cendakimab注射液获批临床，适用于治疗对外用处方药控制不佳，或不建议使用外用处方药的成人和12岁及以上青少年的中重度特应性皮炎。
公开资料显示，cendakimab是一款白介素13（IL-13）中和抗体，它可与IL-13配体结合，抑制其与IL-13Ra1和IL-13Ra2亚基结合，从而起到抗炎和抗纤维化作用。IL-13是2型炎症的关键驱动因子，而2型炎症在特应性皮炎等免疫性疾病中起着主要作用。在特应性皮炎患者中，IL-13蛋白过度表达，并通过促进2型辅助性T细胞（Th2）反应，驱动炎症并导致皮肤屏障功能障碍。目前 ，cendakimab正在海外开展一项针对中重度特应性皮炎适应症的2期临床试验。
根据阿斯利康（AstraZeneca）公开资料介绍，AZD5718是一种选择性、可逆的5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）抑制剂，可以抑制白三烯的生成。在海外，该药此前已经在针对伴有或不伴有2型糖尿病的蛋白尿性慢性肾脏病患者的2期临床试验中显示出积极疗效。本次该药在中国获批临床，拟开发适应症为
慢性肾脏病
。
据文献报道，在现有的治疗方法下，慢性肾脏病（CKD）患者仍有因残留白蛋白尿而发生肾脏和心血管事件的风险。在人体内，5-脂氧合酶及其激活蛋白会影响白三烯的产生。白三烯是促炎和血管收缩的脂质介质，其生物作用包括刺激白细胞趋化性、中性粒细胞激活、促进血管通透性和血管收缩等，与慢性炎症疾病的病因学有关，而慢性炎症会导致CKD加重和进展。
作用机制：KRAS G12C共价抑制剂、SHP2抑制剂
根据诺华（Novartis）公司公开资料，JDQ443是一款口服选择性KRAS G12C共价抑制剂，它能够不可逆地将KRAS G12C锁定在失活状态，在临床前研究中表现出良好的抗癌活性；TNO155是诺华在研的一款SHP2抑制剂。研究表明，SHP2是间接抑制KRAS活性的主要靶点，与KRAS G12C抑制剂联用具有治疗广泛携带KRAS突变癌症患者的潜力。此外，与SHP2抑制剂联合用药也是学术界较公认的解决KRAS G12C抑制剂耐药的方案。
在海外，JDQ443和TNO155正在开展多项单药或联合用药的3期临床研究。本次，JDQ443片、TNO155片和TNO155胶囊均在中国获批临床，针对适应症为KRAS G12C突变的晚期实体瘤。
图片来源：123RF
普那利单抗注射液（plonmarlimab，又称TJM2）是天境生物自主开发的抗人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的中和抗体。GM-CSF是一种重要的细胞因子，在自身免疫性疾病的慢性炎症和损伤中发挥重要作用。研究表明，GM-CSF可以诱导巨噬细胞极化为促炎性M1表型，并且促进包括其它炎症性细胞因子如TNF、IL-1、IL-6、IL-12和IL-23在内的炎性连锁反应。中和GM-CSF可以抑制炎症反应并让患有类风湿关节炎等自身免疫疾病的患者临床获益。
据天境生物公开资料介绍，普那利单抗具有高亲和力，可特异性结合GM-CSF，并能阻断GM-CSF与其受体结合，从而阻断下游的信号传导和靶细胞激活。因此，它可以有效地抑制巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞介导的炎症反应，从而减少组织炎症和损伤。此前，该药已经在中国开展了治疗类风湿关节炎的1b期临床研究，以及在美国开展治疗重症新冠肺炎的2/3期临床研究。本次，该药获批临床的适应症为：风湿免疫性疾病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（又称巨噬细胞活化综合征，MAS）。
晟斯生物：注射用重组人凝血因子VIIa-Fc融合蛋白
晟斯生物研发的“注射用重组人凝血因子Ⅶa-Fc融合蛋白”（简称晟斯109）获批临床，拟开发适应症为：血友病A和血友病B伴有凝血因子VIII或IX抑制物的成人及青少年患者的出血控制。抑制物是血友病患者针对外源性凝血因子产品（八因子/九因子）输注后，产生的中和性抗药抗体。抑制物产生后，常规的因子替代治疗疗效会降低、无效，患者出血性相关病变的发生率增加，大大增加出血治疗难度，也是血友病替代治疗中最严重的并发症之一。在中国，伴抑制物患者止血治疗的一线药物为活化重组七因子。然而现有产品存在半衰期较短的瓶颈，给临床治疗带来不便。
据晟斯生物新闻稿介绍，晟斯109是一款长效活化七因子产品，它通过独创的双头同源二聚Fc融合技术，可在维持活化七因子止血疗效的同时，大大提高其体内半衰期。该产品本次获批临床后，晟斯生物将在12岁以上青少年和成年伴抑制物的血友病A/B患者（先天性八因子/九因子缺乏）中开展临床研究。
锦篮基因研发的AAV基因治疗药物GC101腺相关病毒注射液（简称“GC101注射液”）获批临床，针对适应症为1型脊髓性肌萎缩症。脊髓性肌萎缩症（SMA）是由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病，它会影响神经元功能，造成患者肌肉神经源性萎缩，是造成婴幼儿死亡的常染色体隐性遗传疾病之一。
据锦篮基因公开资料介绍，GC101注射液是一种基于AAV病毒载体的基因替代治疗药物，通过鞘内给药方式直接向中枢神经系统递送和补充SMN蛋白，改善SMA患者呼吸功能及运动能力。该药的结构和给药方式均针对疾病特征和生物分布特点进行了优化，以达到更安全、更有效的目的。
除了上述产品，近期还有多款1类新药在中国获批临床，包括真实生物研发的新一代口服长效人类免疫缺陷病毒（HIV）候选药物
CL-197
、ObsEva公司与育源生命公司正在开发的潜在“first-in-class”的口服催产素受体拮抗剂
nolasiban分散片
等，本文不再一一介绍。期待这些在研创新疗法后续临床试验顺利进行，早日造福患者。
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Oct 14，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
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