Nature Medicine | 杨俊等揭示儿童急性淋巴白血病基因组景观的药理学特性和治疗响应影响

撰文 | 亦

急性淋巴细胞白血病 （acute lymphoblastic leukemia, ALL ） 是儿童中最常见的癌症，它包括一系列临床异质性分子亚型 【1】 。微小残留病灶 （minimal residual disease, MRD ） 反映对联合化疗的体内响应，尤其是清除疾病至微亚观水平的诱导阶段，它被认为是ALL治疗中最有力的预后因子 【2,3】 ，但其无法指征单一化疗药的效果。ALL细胞化疗抗性的获得是治疗失败的主要原因 【4】 ，已有研究表明化疗抗性的表型与治疗响应、临床指征和体细胞基因特点相关 【5-7】 ，但大多数ALL亚型的药物反应谱仍然未知。

目前，ALL的化疗是根据临床特征、白血病基因组学和MRD进行风险调整的，但是这些预后变量的药理学基础尚不清楚。2023年1月5日，来自美国圣裘德儿童医院的William E. Evans和杨俊共同在Nature Medicine上发表了题为 Pharmacotypes across the genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia and impact on treatment response 的文章。 研究共对805例新诊断为ALL的儿童样本进行分析，鉴定了基因组定义的23个分子亚型中，原发性白血病细胞对于18种治疗药物的体外敏感性，系统描绘了ALL药理学异质性，强调了其个性化诊疗机会。

作者首先通过5,447次LC50的测量得出了805位病人的白血病细胞对18种药物的敏感性，后依据单细胞RNA测序将这些ALL细胞分为23个亚型。作者发现对于所有药物，个体间响应差异很大，于是他们依据病人特征，对每一个药物单独观察LC50的分布再进行多重检验。作者观察到大于十岁的病人对天冬酰胺酶的中位标准LC50值高于1到十岁的病人，诊断时每毫升白血球计数高于50x 10^9的病人对硫嘌呤和达沙替尼的中位标准LC50值较低，美国国家癌症研究所将以上情况的病人 （大于10岁或每毫升白血球计数高于50x 10^9） 定义为ALL高风险群体，其对天冬酰胺酶的中位LC50值高于一般风险病人。

接下来，作者根据ALL的体细胞基因组景观刻画了药物敏感性，发现14种药物 （帕比司他、鲁索替尼、硼替佐米、 道诺霉素除外） 呈现出显著的亚型间差异。如预后较好的ETV6-RUNX1和超二倍体ALL对缓解诱导常用的四种药物 （泼尼松龙、长春新碱、达诺比星和天冬酰胺酶，统称为PVDL） 高度敏感，预后较差的BCR-ABL1, BCR-ABL1-like和KMT2A型ALL则有着更高的PVDL LC50s。作者也观察到了对靶向药物的敏感性呈现出的高度亚型依赖模式，如超二倍性对维奈托克更敏感。值得注意的是，尽管ETV6-RUNX1-like型ALL与ETV6-RUNX1型ALL的全局化基因表达谱几乎完全一致，其药物敏感性却有巨大差异，前者对于天冬酰胺酶抗性更强，对曲美替尼更敏感。类似地，BCR-ABL1, BCR-ABL1-like,和CRLF2亚型对达沙替尼等药物敏感性也不一致。以上证据都支持ALL亚型特异性的治疗。

ALL分子亚型的药物敏感性

随后，作者评估了药物LC50s与体内响应 （缓解诱导治疗中的MRD） 的联系。作者计算了每一个药物的线性回归系数，发现在B-ALL和T-ALL类型中，与MRD显著相关的药物差异显著。作者将病人分为对诱导治疗抗性增加的组别，发现B-ALL中泼尼松龙和天冬酰胺酶的LC50s随MRD种类的增加而上升，而T-ALL中没有，这说明MRD的药物抗性具有谱系特异性效应。

最后，作者基于对805例病人样本的18种药物数据的无监督聚类分析，将ALL分为6个具有特异药物响应表型模式的类群。每个基于药物敏感性的集群所代表的体细胞基因组学具有高度的异质性，在不同的药物敏感性集群中，MRD反应也有显著差异。作者评价了药物敏感性聚类模式与ALL治疗结果的关系，发现无事件生存期在6个药敏类群中差异显著。这些数据揭示了ALL对不同治疗药物敏感性的内在关系，也指出了ALL患者对诱导治疗反应和长期生存结果的亚型差异的药理学基础。

综合来说， 作者全面刻画了ALL体外药物反应谱和体内早期治疗响应间的关系，发现不同ALL亚型的药物敏感性差异很大，有利的亚型对天冬酰胺酶和糖皮质激素敏感性最高，在B-ALL中，白血病的这一特性与MRD高度相关。 此外，基于ALL药理类型，文章鉴定了6个与无事件存活率相关的病人群体，对于其中一个靶向药物敏感却预后不良的T-ALL亚群指出了替代治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-022-02112-7

制版人：十一

参考文献

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3. Borowitz, M.J. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111, 5477-85 (2008).

4. Pieters, R. et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia. The Lancet 338, 399-403 (1991).

5. Holleman, A. et al. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment. N Engl J Med 351, 533-42 (2004).

6. Den Boer, M.L. et al. Patient stratification based on prednisolone-vincristine-asparaginase resistance profiles in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 21, 3262-8 (2003).

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