▎药明康德内容团队编辑
日前最新一批《自然》论文如期上线，其中来自CRISPR领域大牛刘如谦（David Liu）教授团队的一篇论文引起医药行业的关注。使用单碱基编辑方法，该团队提供了一种进行基因治疗的全新思路，有望打开罕见遗传病治疗的全新天地。
这项研究针对的是镰刀型细胞贫血病（sickle cell disease，SCD）。这是一种常染色体显性遗传病，病因相当明确——由于基因突变，患者体内无法产生正常的血红蛋白。目前，已有多家生物医药公司正在开发治疗这种疾病的基因疗法：一些公司想把编码正常血红蛋白的基因引入患者体内，重塑患者制造这些血红蛋白的能力；另一些公司则另辟蹊径，想要恢复人体产生胎儿血红蛋白的能力。这种血红蛋白也具有运输氧气的能力，但往往在婴儿期就停止了生产。
无论是哪一种方法，在临床试验中都已经取得了不错的结果，且能实现对SCD的功能性治愈。但这些方法要么使用慢病毒作为基因载体，要么使用CRISPR技术，这些理论上都有可能带来潜在的治疗风险，比如基因插入到染色体的随机位置，破坏抑癌基因的功能，或是造成DNA双链断裂，导致意外的染色体重排。目前，科学家们还没有在临床试验中观察到这些现象，但终究存在理论上的隐患。
▲本研究的负责人之一刘如谦教授（图片来源：Broad研究所官方网站；Credit：Casey Atkins Photography, courtesy of Broad Institute）
从印度尼西亚的一个罕见血红蛋白变异体中，研究人员们找到了新的思路。这个变异体的腺嘌呤突变成了胞嘧啶（C），但依旧可以维持血红蛋白的正常功能。而将T修改成C，是可以通过单碱基编辑实现的。
在人类细胞中，研究人员们进行了概念验证。他们从SCD患者体内分离出了造血干细胞和祖细胞，进行单碱基编辑，发现能将80%的突变血红蛋白变为具有功能的变异血红蛋白。研究人员们也将这些干细胞移植入免疫缺陷的小鼠体内。16周后，具有功能的变异血红蛋白依旧占有68%的比例，且小鼠相应症状减少了5倍，表明单碱基编辑取得了持久的治疗效果。
▲对小鼠造血干细胞进行单碱基编辑，可以逆转它们的症状（图片来源：参考资料[1]）
在另一个实验中，研究人员们从人源化的SCD小鼠模型中分离出造血干细胞和祖细胞，进行单碱基编辑，再把这些细胞输入经过辐照处理的小鼠体内。同样是在16周后，这些小鼠的血液里，79%是具有正常功能的变异血红蛋白。类似的，这些小鼠的症状减轻了3倍。综合来看，这些小鼠的血液学参数也接近正常。
“将致病的基因突变转化成已知能让人保持健康的基因变异，这是一种更简单、更直接的方法。”刘如谦教授说道。
在论文摘要最后，研究人员们指出有望通过单碱基编辑，消除致病的血红蛋白，产生具有功能的健康血红蛋白。这能规避CRISPR/Cas9系统带来的潜在问题，将风险降到最低。另外一些基因疗法专家也指出，该研究和其它技术相比具有新颖性，非常具有潜力。
参考资料：
[1] Newby, G.A., Yen, J.S., Woodard, K.J. et al. Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03609-w
[2] Relying on an ultra-rare variant, David Liu unveils a new approach to editing sickle cell, Retrieved June 2, 2021, from https://endpts.com/relying-on-an-obscure-variant-david-liu-unveils-a-new-approach-to-editing-sickle-cell/
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