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为提高抗肿瘤治疗临床试验免疫相关不良事件判定的科学性和稳健性，提高说明书等安全性资料撰写质量，加强对参与试验和上市后用药患者人群的保护，2022年5月17日发布《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》，自发布之日起施行。现阶段国内免疫相关不良事件（irAE）的识别和判定领域目前尚无相关技术指导原则，此指南发布可提高此类药物研发效率，阐述CDE当前对抗肿瘤治疗临床试验免疫相关不良事件评价和说明书撰写的考虑，本文为大家梳理了本指导原则中抗肿瘤药物免疫相关不良事件评价要点并结合自己的解读与大家分享。
一、首个抗肿瘤治疗免疫相关不良事件评价技术指导原则发布起草背景
近年来，肿瘤免疫治疗是当前抗肿瘤新药研发的热点，因其在肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目和推崇，目前最受关注的肿瘤免疫治疗则为免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂主要针对的靶点包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1及其配体PD-L1等，大量新的免疫靶点药物正处于临床研发阶段，已有免疫检查点抑制剂、双特异抗体以及细胞治疗获批用于晚期恶性肿瘤的治疗。
抗肿瘤免疫治疗中免疫相关不良事件的识别和判定领域，现有指南尚不能涵盖，给业界人员在其识别、判定和说明书相关内容撰写方面带来挑战。如何提高免疫相关不良事件识别、判定的科学性和稳健性，提高说明书撰写质量，切实保障患者用药安全，是目前监管方及业界亟需解决的问题。
CDE自2021年11月26日形成《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价指导原则（征求意见稿）》初稿，经药审中心内部讨论，征求部分临床专家意见，技术委员会审核，形成征求意见稿，上网征求意见1个月（2021年12月26日截止）。
二、CDE如何化繁为简、求同存异、提出操作性强的irAE定义
irAE的关系图
当前，在不同的药物临床试验中，存在不同的irAE定义，在对安全性数据进行汇总时，难以全面系统地识别和分析irAE，这将不利于说明书安全性信息的充分呈现，并可能影响患者的用药安全。CDE指导原则建议免疫相关不良事件（irAE）定义为：抗肿瘤药物/治疗临床试验中，经判定与免疫机制有因果关系的所有级别的药物不良反应。需注意的是虽然称为免疫相关“不良事件”，但irAE实际是因抗肿瘤药物作用机制导致的免疫机制介导引起的“不良反应”。irAE应基于药物警戒标准和MedDRA术语编码进行识别和表征，是AE、TEAE和ADR的子集，笔者梳理了irAE与AE,TEAE,ADR的定义，分别为：
(1)AE：不良事件（adverse event），指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。（来源：2022年5月17日发布《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》）
(2)TEAE：治疗中出现的不良事件（treatment emergent adverse event），亦称之为治疗引发事件（Treatment Emergent），出现在治疗期间的、但在治疗前未曾发生或比治疗前明显恶化的事件，是在服药后新出现的，或者相较于治疗前更加严重或恶化或频率增加的事件。（来源：ICH E9 STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS(临床试验的统计学原则)）
(3)ADR：药物不良反应（Adverse Drug Reaction），指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性。（来源：2020年7月1日起施行的新《药物临床试验质量管理规范》）
(4)irAE：免疫介导不良事件(immune-mediated adverse event)，抗肿瘤药物/治疗临床试验中，经判定与免疫机制有因果关系的所有级别的药物不良反应。（来源：2022年5月17日发布《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》）
三、如何建立规范性免疫相关不良事件（irAE）判定流程
在不同的药物临床试验中，存在不同的irAE判定流程，CDE建议申办者可结合研究方案的定义、数据收集等各方面考量，制定科学的流程进行判定，呈报给CDE审核，指导原则种CDE建议3种irAE总体判定流程，分别是：
（1）基于试验总体AE通过预设流程进行综合评价。该判定流程是先对所有AE进行汇总，在汇总AE的基础上，通过预设流程，从AE中筛选并判定irAE。
（2）在研究者判定结果基础上，申办者按照预先设定的流程进一步评价汇总。研究者通常基于医疗经验进行irAE判定；申办者在研究者判定的基础上，基于在既往临床试验中获得的经验，再次进行irAE判定。
（3）采用预设医学逻辑进行计算机程序判定。需要考虑程序预设医学逻辑的科学性、严谨性和全面性，并经过充分验证。判定医学考虑因素如下表：
项目 |
重点内容解读 |
常规ADR的判定因素 |
事件与治疗的时间相关性，生物学合理性，去激发或再激发试验结果（如有），试验组与对照组之间AE发生率的比较，药理学和/或毒理学研究数据支持，剂量-暴露量-事件相关性（如有），以及同靶点药物不良反应等。 对于存在时间相关性且不存在其他重要混杂因素的罕见严重事件，也常被判定为ADR，如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死解松解症（TEN）。 |
IrAE判定医学考虑因素 |
IrAE是由免疫机制介导发生的，临床表现主要与免疫细胞的活化相关，具有如下特征： 通常为脱靶免疫反应，可累及单个或多个器官系统； 部分产品的剂量-暴露量-安全性特征不明确，低剂量也可能导致严重irAE； 发生时间多样，部分在用药后较快发生（如细胞因子释放综合征通常在48小时内发生），并迅速加重；部分具有迟滞效应，在用药数月后发生；部分在停药后发生并持续加重； 部分irAE的发生率极低，需大样本和长时间观察才能暴露； 不同作用机制的产品可具有相似的irAE。 |
进一步考虑的因素 |
（1）针对目标irAE（包括疑似irAE）是否使用了全身类固醇治疗、其他免疫抑制治疗或内分泌替代治疗，以及治疗后转归； （2）病理检测结果（如有）； （3）靶点免疫学机制； （4）事件与治疗的时间相关性，包括长期用药后发生，重新用药后事件是否再次出现或加重，以及停药后发生并加重的情形； （5）该事件同靶点药物已报告并明确为irAE； （6）目标irAE严重程度，单器官还是多器官/系统累及； （7）患者自身免疫疾病病史和基线疾病状态； （8）安全性相关生物标记物的支持（如有）； （9）排除其他病因，与临床表现相似的非免疫事件的重要临床鉴别诊断（如免疫相关性肺炎和感染性肺炎）； （10）排除其他可导致目标不良事件的合理解释（例如感染、合并用药和基础疾病等）。 |
参考文献
[1]http://www.cde.org.cn、同写意
作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。
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来源：CPhI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。 如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
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