梅开肺腑——山西医科大学第一医院贾军梅教授与您畅谈肺癌热点问题

肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据数据显示2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，位居癌症死亡人数第一。2020年中国癌症死亡人数300万，肺癌死亡人数遥遥领先，高达71万，占癌症死亡总数的23.8%。为了攻克肺癌，全世界的科学家都在夜以继日的研究，各种临床研究不断涌现。因此，中国医学论坛报特邀山西医科大学第一医院贾军梅教授为大家解读最新出炉的临床研究结果和肺癌热点问题。

首先我想介绍一下关于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗：6月份ASCO大会上的研究，阿美替尼与吉非替尼头对头比较的Ⅲ期AENEAS研究，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿美替尼中位PFS（mPFS）为19.3个月，中位DoR（mDoR）分别为18.1个月。阿美替尼是首个一线治疗mPFS超过19个月的三代EGFR-TKI，很高兴看到我们国家自主研发的药物有了很好的数据。

其次关于联合治疗：ESMO大会上发表的WJOG9717L研究：一项II期、开放标签、随机试验，旨在比较“奥希替尼联合贝伐珠单抗” 对比奥希替尼单药治疗初治晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者的临床疗效，在中位随访19.8个月时，OB组和O组患者的中位PFS分别为22.1个月和20.2个月，风险比（HR）为0.862（p=0.213）PFS无显著性差异; 但是在亚组分析中，既往有吸烟史（HR 0.481）和19外显子缺失患者 (HR 0.622) 在OB组中显示出更好的PFS趋势，所以联合治疗是否需要细分人群给予对应策略，是值得我们思考的问题。

基于AENEAS研究，2021 CSCO指南推荐阿美替尼作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，现在阿美替尼一线的适应症已经获批，请您谈谈AENEAS的结果对于临床医生治疗决策的影响？

Q:

既往通常将EGFR突变归为一类的患者，随着多项研究结果不断公布，发现19 Del、21 L858R的NSCLC患者治疗获益区别较大，现在有观点认为19 Del、21 L858R属于两类疾病，L858R突变较19del共存突变发生率更高，L858R突变一般与KRAS、TP53基因突变合并出现，所以治疗要区别对待。

对于19Del，我们来看几个研究，LUX-LUNG 7 ：19 del突变亚组PFS和OS均未从阿法替尼中获益；ARCHER 1050 ：达可替尼治疗19 del亚组PFS获益未转化为OS获益；FLAURA ：奥希替尼治疗19 del突变亚组PFS获益转化为OS获益。尽管这些不是头对头研究，但从2019年BMJ杂志上的网状META分析显示，19del亚组3代TKI治疗优于1/2代TKI，所以三代治疗19Del人群是有优势的。

对于L858R，患者可能从A+T（靶向+抗血管）联合治疗中获益更多，但是联合的同时，≥3级不良反应和“剂量调整发生率”均显著增加，尤其是对于无法耐受联合用药、共患病多、不希望住院治疗的L858患者，给予EGFR-TKI单药是一种合适的选择。从刚才提到的META分析中可以看到：L858R突变晚期NSCLC，三代TKI 治疗后，PFS更长，患者也可以更多获益。所以对于L858R患者会评估患者具体情况，来为患者选择最合适的治疗。

综合上述19 Del、21 L858R的各项临床研究，可以得出这两类患者一线给予三代EGFR-TKI治疗是不错的选择。AENEAS研究显示，一线阿美替尼19del和L858R患者进展风险均显著降低，给患者带来获益。

Q:

随着精准医学时代的来临，恶性肿瘤逐渐进入到精准医疗时代，肺癌的精准治疗尤为突出，尤其是EGFR TKI对于存在EGFR敏感突变的晚期NSCLC的治疗。然而几乎所有患者或早或晚，均会对EGFR TKI耐药，因此在临床实践中，患者和医生对于耐药问题都比较担心。

现在三代TKI耐药后，也有诸多开展的研究，首先四代TKI已在临床试验中，还有一些耐药研究也在开展，例如CHRYSALIS 研究：奥希替尼经治患者给予Amivantamab+Lazertinib显示出持久缓解；HER3-DXd治疗EGFR-TKI耐药展示初步疗效和安全性ORR 39%，mPFS 8.2个月；ORIENT-31：免疫治疗EGFR-TKI耐药中期分析报告免疫联合方案较标准化疗显著延长中位PFS（6.9个月对4.3个月），显著降低疾病进展风险达54%。

所以针对EGFR-TKI耐药问题，目前已有越来越多的研究正在进行，随着这些结果的公布，对于三代EGFR-TKI的治疗，将会有更精准的指导和选择，为患者后线的治疗带来良好的效果。

Q:

这些问题是临床医生经常思考的问题，实际EGFR-TKI相关的临床研究以及具体的临床实践来讲，存在从后线到前线，再到辅助/新辅助的一个过程。从前期国际研究发表的Ⅲ期临床研究，包括吴一龙教授牵头的ADAURA研究与ADJUVANT研究、日本IMPACT研究，以及周彩存教授牵头开展EVIDENCE研究来看，这些研究均表明，对于早期ⅠB期~ⅢA期、可切除的驱动基因阳性NSCLC，术后辅助靶向治疗能够显著延长患者无病生存期，提高远期生存率。

在临床用药过程中，依然会存在一些尚未明确的问题，包括：按照获批适应证，EGFR-TKI辅助治疗人群主要为Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者，那么从目前的研究数据来看，ⅠB期患者是否能从辅助靶向治疗中获益呢？实际上，在临床选择辅助治疗用药人群时，第一，在分期上会有所区别，而TMN分期的确给临床医生带来了相关的依据和指导；第二，癌栓、胸膜累犯、微乳头癌、气腔播散是肿瘤发生转移的主要因素，所以对患者的这四大危险因素也要进行分析。因为现有的临床研究并未将上述危险因素纳入分析，因此，未来也需要在这些方面继续开展研究，为临床医师提供明确的循证医学证据。同时，EGFR-TKI的术后用药时间，目前根据不同研究设计和结果，不同药物的推荐时间是不一样的，这的问题后续也是需要进一步探索的。总的来说，EGFR-TKI在驱动基因阳性的可手术切除的NSCLC患者辅助治疗应用中，为患者带来了疗效获益的同时，但仍然还有很多问题需要医师们进一步细化和研究，随着各项研究的开展，结果的公布，这些问题的答案会逐渐清晰。