Immunity | 邝栋明团队揭示免疫治疗诱发的IgG抗体唾液酸化修饰导致肝癌免疫逃逸

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关键词：治疗抗体癌免疫揭示免疫治疗

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-12-23

免疫检查点抑制剂 （Immune checkpoint inhibitor， ICI ）能够恢复并增强效应T细胞的抗肿瘤功能，因而被广泛用于实体肿瘤治疗。然而，目前能够从ICI治疗获益的肿瘤病人数量却十分有限，这归咎于ICI治疗在激活免疫应答同时，启动了负反馈调节通路，进而引起继发性耐药。阐明ICI治疗触发的负反馈调节机制将揭示ICI治疗抵抗/耐药的原因，同时有助于开发新型的肿瘤免疫治疗策略。在肝癌等实体瘤中，杀伤性T细胞往往与浆细胞共定位于肿瘤的炎性区域。目前，关于ICI治疗如何增强效应T细胞抗肿瘤已有大量的研究，但关于ICI治疗是否以及如何调控抗体的反应特征，仍鲜有报道。

N-连接糖基化是蛋白翻译后修饰的主要形式之一，其功能失调可造成多种严重疾病。IgG抗体的N-连接糖基化修饰主要发生在抗体重链Fc区297位天冬酰胺上。在唾液酸转移酶ST6Gal-I或ST6Gal-II催化下，位于该位点的聚糖可发生末端唾液酸化修饰，并选择性的结合至II型Fc受体（DC-SIGN和CD23），而非I型Fc受体（ FcγRI、FcγRII和FcγRIII）。已报道，唾液酸化IgG抗体在多种自身免疫疾病患者体内显著降低，而回输唾液酸化IgG抗体对这些疾病具有很好疗效。然而，关于唾液酸化IgG抗体是否以及如何参与实体瘤的进展/退化，我们仍知之甚少。

2022年12月22日，中山大学邝栋明研究团队在Immunity上发表题为 Immune checkpoint therapy-elicited sialylation of IgG antibodies impairs antitumorigenic type I interferon responses in hepatocellular carcinoma 的研究论文。这项研究发现了ICI治疗改变了肝癌组织中抗体的反应特征——诱导IgG抗体发生唾液酸化修饰，并证实唾液酸化修饰的IgG抗体通过结合DC-SIGN抑制巨噬细胞I型干扰素产生的机制，继而提出了靶向唾液酸化IgG抗体-DC-SIGN反应轴联合ICI治疗的新策略。这项研究率先从IgG抗体角度揭示了ICI治疗的新型负反馈机制，为建立新型的肝癌免疫治疗策略提供了理论依据。

研究者利用串联质谱技术检测了不同治疗方案下肝癌患者手术标本中IgG抗体的N-连接糖基化修饰谱，发现唾液酸化IgG抗体在接受αPD-1治疗的患者标本中选择性富集。进一步证实，在ICB治疗下，活化的效应T细胞以γ干扰素依赖方式刺激肝癌细胞分泌唾液酸转移酶ST6Gal-，进而催化IgG抗体发生唾液酸化修饰。机制研究表明，肝癌中DC-SIGN+巨噬细胞是唾液酸化IgG抗体的主要靶细胞；接受唾液酸化IgG抗体刺激后，巨噬细胞激活Raf-1通路来上调ATF3；ATF3通过结合I型干扰素关键分子STING和IRF3的启动子区域抑制二者转录，进而废除了抗肿瘤的I型干扰素反应。有意思的是，研究者还发现，由于可反映了肿瘤内效应T细胞的活化程度，增强的唾液酸化IgG抗体水平可指征ICB治疗有效。然而，由于唾液酸化IgG抗体本身具有促肿瘤效应，无论抑制IgG抗体唾液酸化修饰，还是阻断唾液酸化IgG抗体-DC-SIGN互作，均能有效增强ICB治疗引发的I型干扰素上调，继而增强ICI治疗疗效，促进肿瘤消退。因此，靶向由ICB治疗引发的，以IgG抗体为效应分子的负反馈机制成为增强ICI治疗的新策略。

综上，该研究鉴定了唾液酸化IgG抗体是ICI治疗有效性的生物标记物，证明了唾液酸化IgG抗体在肿瘤ICI治疗过程中的促肿瘤作用，开发了阻断唾液酸化IgG抗体-DC-SIGN通路联合ICI的肿瘤治疗新策略。

图 ICI触发唾液酸化IgG抗体介导肝癌免疫逃逸

中山大学生命科学学院的邝栋明教授和魏瑗副教授为该研究论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心 吴锐奇 博士、 劳向明 主任医师，和中山大学生命科学学院 陈东萍 特聘副研究员为该研究论文的共同第一作者。该研究得到了中科院大连化学物理研究所 秦洪强 研究员，中山大学肿瘤防治中心徐立教授、 陈敏山 教授、 郑利民 教授，和复旦大学附属中山医院高强教授的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.014

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