多肽偶联药物（PDC）研究进展

摘要：本文围绕PDC药物的背景，设计原则，国内外竞争格局，药物改进与未来发展五个方面阐述了多肽偶联药物（PDC）的研究进展。阐述了PDC的目标是为了提高化疗药物的疗效，克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战。在设计原则中描述了PDC中的靶向多肽种类的分类并提出选择连接体（Linker）的作用并分析现研PDC药物的作用机制与相关适应症。除此之外文章还分析了全球PDC药物的竞争格局并阐述了国内外领先企业的市场进展。在综合最新研究成果和市场需求两方面因素后作者提出以下结论：为了获得更好的疗效，使用PDC中选择合适的Linker去解决以上问题是一项至关重要的思路并提出4条改进建议。在文章的末尾作者认为PDC药物在未来仍会保持良好的发展态势，国内药企要想在偶联药市场占据一席之地，必须避免缺乏核心竞争力的同质化竞争，要在连接子、有效载荷、连接点技术等方面有所创新。

一、PDC药物背景

多肽偶联药物（PDC）由靶向肽、细胞毒性药物和连接子(Linker)三部分构成，是将靶向肽作为靶向给药载体，与毒性药物分子共价偶联，来增强药物的靶向性，其中连接子的选择对于PDC药物能否稳定达到靶向部位具有重要的影响。PDC的目标是为了提高化疗药物的疗效，克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战^[1]。

二、PDC药物的设计原则

PDC中的靶向多肽种类较多，一般可以分为两大类，分别为细胞靶向肽和细胞穿透肽，常见的细胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan；常见的细胞靶向肽有PEGA、生长激素抑制素类似物、蛙皮素类似物、RGD肽类等^[2]。

选择连接体（Linker）是为了允许足够的循环时间，使药物到达其目标细胞。因此，PDC应足够稳定，使肽、连接物和药物在到达靶细胞之前不会被裂解或代谢，并使足够浓度的PDC到达靶细胞，从而提高药物杀灭肿瘤的效果。大多数连接体在系统中就开始被裂解，从血浆（血液）开始，然后是癌细胞的细胞外环境。连接区域常见的官能团大致可分为四类：酶可裂解（酯、酰胺和氨基甲酸酯）、酸可裂解（肼和碳酸盐酯）、可还原二硫醚和不可裂解（硫醚、肟和三唑）。

现研PDC药物中使用的细胞毒性化药，如多柔比星（doxorubicin）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他滨（gemcitabine）和喜树碱（camptothecin），是利用不同机制显示细胞毒性的高度有效的药物。

全球代表性PDC药物研发的适应症包含种类丰富，主要有食道肿瘤、脑瘤、转移性非小细胞肺癌、胃肿瘤、卵巢肿瘤、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤、晚期实体瘤等。国内在研PDC药物适应症主要有复发性肿瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系统癌、乳腺癌等。由此看出PDC药物适应症种类繁多，未来市场规模庞大，行业发展前景较好^[3]。

三、国内外PDC药物竞争格局

2018年1月26日，FDA批准诺华子公司Lutathera，用于治疗胰腺或胃肠道一类癌症，即胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。是第一款多肽偶联药物（PDC）药物/肽受体放射性核素疗法药物（PRRT）。该药物的机理：通过与为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上。在与受体结合之后，药物进入细胞，释放辐射来损伤肿瘤细胞。诺华的Lutetium Lu 177 dotatate针对生长抑素受体阳性的渐进性中肠神经内分泌肿瘤（NETs）的III期临床数据非常积极！而Oncopeptides公司的Pepaxto联合地塞米松的治疗方案虽然在2021年2月加速获批，但是同年7月8日退市。

PDC的在研产品以国外公司为主，研发进展较快且活跃的公司有Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics。在国内公司盛诺基医药与加拿大公司Angiochem合作开发的SNG1005，正在中国开展III期临床试验。是国内进展最快的PDC项目。其他布局PDC产品的公司都是初创公司。同宜医药凭借核心技术平台BESTTM，开发的抗肿瘤偶联药物（XDC），双靶向-配体偶联体CBP-1008进展最快，目前正在进行Ia期临床试验。泰尔康生物和主流生物的PDC产品还都在临床前。泰尔康生物主要开发以GPCRs为靶点的PDC类药物，目前正在寻求天使轮融资，用以支持Tye-1001和Tye-1002两款产品的临床开发。主流生物医药公司也率先布局了PDC赛道，开发靶向CXCR4的多肽偶联药物。

四、PDC药物的改进思路

影响药物偶联物疗效的因素有几个，包括靶受体的特异性、细胞摄取、偶联物的半衰期、活性药物或药物代谢物的释放以及药物在靶位点的浓度。而活性药物或药物代谢物从结合物中的释放取决于连接体。为了获得更好的疗效，使用PDC中选择合适的Linker去解决以上问题是一项至关重要的思路。

1. 多肽的化学修饰可以改善其成效性，比如肽订合

2. 多肽侧链的氨基酸改造（如将L-氨基酸更替为D-氨基酸）

3. 制剂优化（如使用渗透促进剂和耐酸涂层）

4. 多肽本身的化学修饰（如将多肽链PEG化或者链接脂肪链）

五、PDC药物的未来

国内药企要想在偶联药市场占据一席之地，必须避免缺乏核心竞争力的同质化竞争，要在连接子、有效载荷、连接点技术等方面有所创新。目前暂时受到冷落的PDC药物，无论从成本还是本身的开发价值上都很值得期待，国内药厂应该积极关注，审慎进场。与多肽相似，PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。PDC必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。已经有研究利用不同的纳米颗粒来增强PDC的稳定性。PDC的另一个缺陷是目前口服给药效率低，需要通过静脉注射给药。不同研究正在尝试改进这一现象，包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性，以及使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。

我们相信今后具有正确设计和靶标的PDC将通过提供更安全的药物来影响靶向治疗市场，下一个十年或将迎来黄金爆发期。

参考文献：

1. Alas, M.; Saghaeidehkordi, A.; Kaur, K. Peptide–Drug Conjugates with Different Linkers for Cancer Therapy. Journal of Medicinal Chemistry 2021, 64 (1), 216-232,

2. Zhou, X, Smith, QR, Liu, X. Brain penetrating peptides and peptide–drug conjugates to overcome the blood–brain barrier and target CNS diseases. WIREs Nanomed Nanobiotechnol. 2021; 13:e1695.

3. Progress and Future Directions withPeptide-Drug Conjugates for Targeted Cancer Therapy. Molecules. 2021 Oct;26(19): 6042.