AJHG | 王朝霞/邓健文/袁云/焉传祝课题组合作揭示RILPL1为眼咽远端肌病新致病基因

眼咽远端型肌病 (Oculopharyngodistal myopathy，OPDM) 是一种罕见的遗传性神经肌肉病。该病典型的临床表现为成年发病、缓慢进展性的上睑下垂、眼外肌麻痹、面部肌肉力弱、饮水呛咳、吞咽困难以及肢体远端为主的肌无力。寻找OPDM的致病基因对该病的精准诊断、治疗和发病机制的研究具有重要意义。本课题组是目前国际上研究OPDM病因和发病机制的主要团队之一，前期发现了两个OPDM的致病基因，分别为GIPC1基因和NOTCH2NLC基因的5’UTR区域CGG重复异常扩增【1,2】。但仍有部分OPDM患者致病基因未明。

近日，北京大学第一医院神经内科王朝霞、邓健文和袁云课题组、山东大学齐鲁医院焉传祝课题组合作在The American Journal of Human Genetics发表题为 The CGG repeat expansion in RILPL1 is associated with oculopharyngodistal myopathy type 4 的研究，发现并鉴定了OPDM的又一个新致病基因—RILPL1，该基因5’UTR区域CGG异常重复扩增通过产生高GC毒性RNA和多聚甘氨酸（polyGlycine，polyG）毒性多肽介导肌细胞退化变性，导致眼咽远端肌病发病。结合课题组前期研究结果，本研究提出OPDM可能是一类新的“polyG疾病”。

近年来，本课题组通过与北京希望组公司合作，利用长读长全基因组测序（Long-read whole genome sequencing，LRS）技术和联合开发的STR-Scoring分析算法、NRED-LRS数据集算法，结合遗传连锁分析、RP-PCR及AL-PCR等综合策略，确定GIPC1和NOTCH2NLC基因5’UTR区域CGG异常重复扩增是OPDM的第二个和第三个致病基因【1,2】。本研究再次利用LRS技术对1个家系的2例OPDM患者、及1例散发患者进行测序。鉴于既往研究发现的三个致病基因均为5’UTR区域CGG重复扩增突变，本课题将CGG异常重复扩增基因作为分析重点，发现并鉴定RILPL1基因5’UTR区域CGG重复扩增是OPDM新的致病突变（图1）。

图1

OPDM是一种罕见的神经肌肉病，本课题组联合国内多中心（山东大学齐鲁医院焉传祝团队、首都医科大学宣武医院笪宇威团队、南昌大学附属第一医院神经内科洪道俊团队、复旦大学华山医院朱雯华团队等）进行合作，发现21.6%（11/51）的OPDM患者携带RILPL1基因的突变，其CGG重复次数范围为139-197次；而正常对照的重复次数范围为9-16次。本研究明确了中国OPDM队列的CGG重复扩增相关致病基因的构成：LRP12、GIPC1、NOTCH2NLC和RILPL1各占3.9%、37.3%、13.7%和21.6%，尚有23.5%OPDM患者致病基因未明（图1）。

北京大学第一医院神经内科袁云教授带领的病理团队长期致力于神经肌肉病的诊治和发病机制研究，在国际上首先报道GIPC1基因、NOTCH2NLC基因和RILPL1基因CGG重复扩增与OPDM发病密切相关，并初步阐明其发病机制。不仅为OPDM临床诊断提供了有效精准的基因检查方法，也为进一步揭示OPDM的发病机制提供了线索。课题组长期与国内多个神经肌肉病团队/中心开展良好合作，推动OPDM等罕见病的临床和基础研究。

北京大学第一医院神经内科王朝霞教授、邓健文副研究员和山东大学齐鲁医院焉传祝教授为本文的共同通信作者。北京大学第一医院博士研究生于佳希和山东大学齐鲁医院主治医师单晶莉为本文共同第一作者。首都医科大学宣武医院笪宇威教授，南昌大学附属第一医院神经内科洪道俊教授，上海复旦大学附属华山医院朱雯华和奚剑英副教授，北京大学第一医院神经内科病理团队成员，北京希望组科技有限公司王洋、郭雪玉等在本研究中都提供了大力帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.01.012

1.Deng J, Yu J, Li P, Luan X, Cao L, Zhao J, et al. Expansion of GGC Repeat in GIPC1 Is Associated with Oculopharyngodistal Myopathy. Am J Hum Genet. 2020 Jun 4;106(6):793-804.

2. Yu J, Deng J, Guo X, Shan J, Luan X, Cao L, et al. The GGC repeat expansion in NOTCH2NLC is associated with oculopharyngodistal myopathy type 3. Brain. 2021 Jul 28;144(6):1819-1832.