Cell Metab | 杨竞团队揭示代谢疾病下肝损伤的神经免疫调控机制
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关键词：
免疫揭示Cell神经疾病
资讯来源：BioArt + 订阅账号
发布时间：
2021-02-05
肝组织损伤广泛发生于肥胖症、糖尿病等代谢疾病中。目前对于肝细胞的损伤和修复过程及相关分子机制已有大量报道。与之相反的，对于肝脏中神经纤维在代谢疾病条件下的可能变化却知之甚少，且对于局部神经退行性病变的调控机制是研究空白。
2021年2月4日，北京大学生命科学学院杨竞课题组在Cell Metabolism期刊上发表文章
Metabolic stress drives sympathetic neuropathy within the liver
，
通过整合全组织三维荧光成像、非人灵长类和人类临床样品、小鼠疾病模型等多种研究手段，揭示了代谢疾病条件下肝脏中局部交感神经退行性病变及其调控作用。
作为研究的重要切入点，杨竞课题组开发了针对肝脏的全组织免疫染色和三维荧光成像技术，以实现完整的、未经切片处理的肝组织中神经纤维和免疫细胞的三维分析。值得注意的是，领域中已有的多种全组织三维荧光成像技术，无法有效去除肝组织中富含的细胞色素而严重影响成像尺寸及成像质量。针对这一领域中的技术难题，杨竞课题组系统性优化了肝组织收取、组织脱色、透明化处理等多个步骤，
在领域中首次系统性观察了小鼠、猕猴、人类肝脏中神经纤维的三维分布状态。
不仅如此，
首次证明小鼠、猕猴、人类肝组织实质中均只存在交感神经而不存在副交感神经，纠正了领域中关于肝脏中神经分布的不完整甚至错误结论。
这一技术突破得到极高评价，例如一位审稿人称赞“
This is an unprecedented discovery that will finally put an end to centennial misconceptions perpetuated by text books
.”
基于上述对于肝脏中神经纤维的观察，杨竞课题组进一步系统性分析了高脂饲料诱导小鼠肥胖症模型中肝脏中交感神经的分布变化，在领域中首次发现存在局部交感神经的神经退行性病变过程。不仅如此，瘦素蛋白信号缺失小鼠
（即ob/ob和db/db）
肝脏中同样存在类似的交感神经退行性病变想象，表明这一病理过程是代谢疾病条件下肝组织损伤的共性特征。为深入阐明肝脏中神经退行性病变的调控机制及可能作用，杨竞课题组发现这一病理过程由F4/80阳性巨噬细胞产生的TNFα诱导，且依赖于神经元特异性Sarm1信号通路。与此同时，Sarm1基因敲除能够显著减缓高脂饲料喂食小鼠肝脏中的交感神经退行性病变。更为重要的是，通过Sarm1基因敲除保护肝脏中局部交感神经能够改善葡萄糖代谢、胰岛素响应等多种代谢指标，证明肝脏中交感神经退行性病变参与了代谢疾病过程。进一步研究发现，F4/80阳性巨噬细胞产生的TNFαa能够干扰肝细胞的胰岛素响应。反之，交感神经信号通过神经递质去甲肾上腺素抑制巨噬细胞的TNFα表达以实现保护肝细胞的胰岛素响应，从而减缓代谢疾病进程。
这些研究成果共同揭示了代谢疾病条件下肝组织损伤的全新神经免疫调控机制。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.012
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