猎药人系列 | 诺灵生物：ADC药物研发即将由量变走向质变
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关键词：
药物研发生物药研发药物
资讯来源：E药经理人
发布时间：
2023-04-15
猎药人专刊是由猎药人俱乐部与E药经理人联合出品，将定期就医药行业高度关注的热点问题发挥媒体优势进行调查与分析，以推动中国创新药行业健康发展。第二期调研主题为“创新药企进击术”，通过访谈创新药企创始人、CEO、CMO等，解析Biotech在新周期中的差异化竞争力构建，敬请持续关注！
2022年，第一三共的DS-8201因优秀的临床表现上市后迅速取得了超10亿美元的年销售额，同比增长近200%，带来ADC的研发热情持续高涨，同时期待谁才是下一代ADC的“超级重磅炸弹”。以DS-8201为代表的上市ADC尽管十分优秀，但常见的脱靶毒性等安全性问题仍然是阻碍ADC药物快速做大市场的制约因素之一。另外，作为主要活性物质的小分子毒素，难免会遇到天然的和获得性耐药而不得不面临新的选择。诺灵生物为这一问题的解决提供了思路，诺灵生物两位创始人介绍，诺灵生物独立研发了拥有全球权益的自主知识产权的ADC偶联技术平台，其中PA平台PCT专利已获得中美等6个国家授权，该平台创新性的采用了Polymer 作为Linker和独家AF-HEA毒素，潜在解决当前ADC的脱落率高、蛋白聚集、PK过快等导致的治疗指数低、副作用大、易耐药等痛点。
A=
诺灵生物联合创始人、董事长兼CEO 王阳；
诺灵生物创始人兼CSO 孙滨源
Q：请您简要介绍公司的基本情况（包括成立时间、公司所在地、团队构成、主要业务布局等）
A：
诺灵生物医药科技（北京）有限公司（以下简称“诺灵生物”或“公司”）成立于2015年，位于北京市中关村生命科学园，专注于ADC药物研发。公司的核心优势之一是独特的Polymer Linker和AF-HEA毒素，技术平台具有较高的专利壁垒，目前核心产品即将进入中美两地IND申请。
基于公司偶联平台技术的创新性和独特性，2021年，公司获得了华东医药战略投资，华东医药对诺灵生物部分产品享有优先BD合作权益；同时，公司也与擅长抗体开发的知名药企复宏汉霖共同开发ADC产品。公司研发团队完善，涉及到ADC开发全链条，包括抗体筛选优化、偶联、化学合成、药效、毒理、药代、CMC、分析、注册等核心环节。
Q：请您分享，当初介入到ADC药物领域研发中，公司的战略思考是怎样的？公司为什么要研发独有的linker和细胞毒素呢？
A：
公司成立之初，就已预判到ADC药物无论是临床获益，还是市场空间，都是最具潜力的细分赛道之一，所以公司聚焦ADC赛道。虽然创新的道路上充满荆棘挑战、九死一生，但我们作为创始人仍旧直面挑战，致力于源头创新。尽管采用的Polymer Linker和AF-HEA毒素在全球也是“无人区”一样的领域，但我们觉得对传统ADC技术创新是有意义，有意思的事。我们独立探索、解决了很多难题，比如摸索出CMC工艺开发、药代、毒理评价等数十种测试和分析方法，当这些创新性技术的工程可行性得到验证之后，对于ADC公司来说，平台效应将得以体现，后续产品开发将大大加速，并且这些挖掘出的护城河可以保证公司持续的竞争力。
Q：您如何描述贵公司的ADC平台在中国和全球该领域中的竞争力？为什么？
A：
ADC领域的代表公司如Seagen、Immunogen等，他们的技术比较成熟，ADC上市产品中数量最多，但技术的成熟也在一定程度上说明老旧，大家看到的很多后来者都是基于他们的linker技术、细胞毒素进行了改造，但这些微创新难以解决ADC常见的一些痛点，特别是治疗窗狭窄和潜在耐药问题。
诺灵生物的Polymer Linker技术具有很好的生物相容性和稳定性，能够很好的解决ADC药物的安全性痛点。诺灵生物的AF-HEA细胞毒素为奥瑞他汀类衍生物，继承了安全有效特点的同时，以其独特的结构设计和机理，相对于MMAE、MMAF、DM-1等毒素，表现出可控的旁杀效应和抗耐药性。具体来说，诺灵生物创新的平台技术有几大特点：首先AF-HEA毒素的可控旁杀效应。我们知道，ADC如果没有旁杀效应会难以解决因为肿瘤异质性带来的杀伤不彻底的问题，但旁杀效应过强，杀伤范围太大，会导致非选择性太强，误杀健康细胞，同样也会带来严重的脱靶效应，所以最好能做到可控。诺灵生物的细胞毒素降解过程中带来可调节的细胞膜透过性，从而具有可控的旁杀效应，这是有实验数据支撑的；其次，体内极低的毒素脱落率。诺灵生物的细胞毒素在体内脱落率比第一三共的DS-8201要低一个数量级，linker可以载10个以上的细胞毒素，且PK表现非常好，这就避免了毒素脱靶带来的副作用；再次，AF-HEA独特的结构和机制，决定了其在肿瘤细胞内不易被泵出，具有抗耐药性，相当于结合了MMAE和MMAF的优点。
高分子偶联技术专利壁垒高，全球唯二。另一家掌握高分子偶联技术路线的美国某公司已经进入到关键临床II期和临床III期阶段，预计今年之内申请BLA。这条新技术路线在大规模人体试验中得到验证，成药的前景是明朗的。更重要的是，这条技术路线在临床中显示了比传统ADC技术明显的药效和安全性优势。
Q：在ADC药物的研发过程中，您认为贵公司取得的里程碑事件有哪些？目前所遇到的最大挑战有什么（可以从人才、技术、管理等各方面展开）？
A：
诺灵生物作为一家biotech，建立完整的、linker和毒素都有别于传统ADC的新ADC体系的过程是艰难曲折的，但这也是biotech的使命和价值。我们的第一个里程碑是高分子偶联技术得到多国专利授权，高分子偶联技术专利壁垒较高，很多公司对这一技术有浓厚兴趣，因为这技术不仅可以用于ADC，还有很多扩展应用。但截止目前，全球仍只有极少公司拥有独立、完整的知识产权。2016年，我们提交了PCT专利，到目前为止获得了全球重要药物市场多个国家专利局的授权，独立自主的授权专利可以避免未来公司产品商业化中面临的纠纷风险和竞争风险。第二个里程碑是平台上的产品即将在中美两国申报IND，这意味着我们掌握了生产工艺放大、安全性评价的全套方法。而且由于前期通过艰难探索获得了全套方法和体系，后续产品开发的进度将大大加快。未来，公司的产品不仅仅是“纸上谈兵”，而是可以成药。接下来的里程碑是平台上不断有创新的ADC展现临床优势以及商业化。
我们认为me too或follow是国内医药行业阶段性的产物。同质化必然带来内卷。做源头创新会逐渐成为越来越多企业的选择。但做任何一项创新必然都有挑战和风险，可能还要经受冷眼和孤独。但对于诺灵生物、甚至医药行业来说，创新才是可持续发展之路。我们利用自身优势，寻求与更多药企合作，希望以前端创新的、差异化技术与药企的后端优势互补，合作共赢。
A：
诺灵生物首要的任务是把管线中的多款在研产品推进到临床，但要保持聚焦、提高效率，利用核心产品在临床上的优势证明我们的平台技术优势；第二，基于我们原创的技术，除内部自研管线有序推进，也期待与更多药企合作，技术+效率形成优势互补，利用我们独特的平台技术，开发更多靶点的ADC产品，满足更多未被满足的临床需求。
Q：您是否有观察到过一些在ADC药物技术研发创新上比较令您“惊艳”的例子，请分享一下？
A：
ADC技术的创新，从发展趋势看，主要是毒素和linker的改进和创新，之后是尝试在新靶点的应用。所以目前来看，毒素方面，我们认为DXd毒素的使用，在乳腺癌her2靶点的治疗带来了很多临床获益，并且拓展了很多新适应症，这是很惊艳的。而就诺灵来说，我们做了两大创新，一是Linker方面，Polymer物质跨界到ADC，是真正的创新和突破，相比于小分子linker，Polymer linker有独到优势，比如大幅度减少了因ADC高载药量情况下的免疫原性和脱落等；二是小分子毒素方面，我们也采用了独家专利的AF-HEA毒素，具有旁杀可控且不易耐药的特点，是对现有微管抑制剂类毒素的改进和发展，通过这两方面的更新，期待未来产生更加惊艳的效果。
Q：ADC药物属于是技术集成式创新，针对统一靶点的药物有单抗、双抗乃至CAR-T，您如何评价在同适应证领域中，ADC药物的竞争优势？
A：
首先对于细胞治疗来讲，其个性化治疗的属性限制了它规模化生产，ADC和双抗由于工业化带来了成本优势，这是现阶段基于个体定制难以达到的。第二，每个疗法都有它的适用范围，在血液肿瘤方面CAR-T有较好的优势，但在实体瘤领域，ADC的疗效优势更明显，且可及性强；第三，ADC技术的成熟度相较于细胞疗法来讲也更高，经过几十年的持续研究到最近几年的爆发，已经实现了从量变到质变的突破，达到了技术先进、成本可控和安全有效的平衡。
相对于抗体疗法，在一些靶点或适应症上，ADC正在把单抗治疗地位下降为辅助地位，这是多特异性药物逐渐成为主流药物的标志。ADC利用成熟靶点和成熟抗体，采用不同的linker和payload，针对未满足的临床需求，仍有较大的开发空间。
Q：您认为属于中国ADC药物的“超级重磅炸弹”会诞生吗？在何时？
A：
创新无止境，创新是一个量变到质变的过程。ADC技术虽然发展到目前阶段，在成本和疗效上都较为成熟，但是普遍的安全性问题仍然待突破。比如说当下明星产品DS-8201，其间质性肺炎发生率较高，是比较大的一个痛点，因此FDA给了黑框安全警告，但这也是下一代ADC的突破机会。我们相信，技术的进步是必然发生的，ADC一定会实现疗效与安全性持续提升，长江后浪推前浪，ADC会诞生 “超级重磅炸弹”。我们也希望这个时间不要太久，更希望会在我们的平台上实现这一美好愿景。
国内先后就读于南开大学和北京大学，后赴美国普林斯顿大学攻读博士和哈佛大学博士后。曾经在美国先灵葆雅和默沙东公司从事多年创新药的开发与转化工作，研发经验丰富。
南开大学双学士和中国人民大学MBA。先后任职于国内金融机构和某央企，历经投融资、市场、财务等多个管理岗位，管理经验丰富。
关于猎药人俱乐部
猎药人俱乐部是由国内一线基金创始合伙人、企业家、科学家共同发起的一个非营利性质的专业组织机构，于2021年11月5日在上海张江“药谷”成立。我们怀着“做医药人的灵感迸发地”的初衷，秉承“创新、交流、共享”的理念，营造轻松、愉悦、自由、开放的艺术文化氛围，组织策划碰撞灵感、激发创新的话题活动，汇聚志趣相投的新药研发创业者、投资者、研发人员及医药行业精英，分享经验，共享资源。猎取信息、捕捉灵感，让医药人的真知灼见有地可栖。
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