Immunity | 仲振宇/梁爽团队揭示非酒精脂肪性肝炎(NASH)发病的重要机制

非酒精性脂肪性肝炎 ( NASH ) 是一种进展性的非酒精性脂肪性肝病 ( NAFLD ) ，它起源于良性脂肪肝 (单纯性脂肪变性) ，可进一步发展为肝硬化，甚至肝细胞癌 (HCC) 。目前还尚未研发出针对NASH的药物疗法，当NASH发展到病理晚期，唯一的治疗方法便是肝脏移植。

慢性肝脏炎症 （chronic liver inflammation） 在促进良性脂肪肝向NASH转变中起着决定性的作用。通过低水平但持续产生的促炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子 (TNF) 、白细胞介素-6 (IL-6)和IL-1β，慢性肝脏炎症可以使肝损伤及恢复过程持续且不受控的进行，导致肝脏纤维化，损害肝脏的免疫稳态 （immune homeostasis） ，从而导致NASH的病理发展和最终的肝衰竭。然而肥胖如何诱导慢性肝脏炎症的分子机制尚不清楚，这也成为开发抗NASH药物的一大障碍。

最近，在人和小鼠中进行的单细胞转录组学研究中报道了一种以TREM2高表达为特征的肝脏巨噬细胞亚群，它与许多肝脏疾病的进展密切相关，包括NASH、肝硬化和HCC。TREM2是免疫球蛋白超家族的单次跨膜受体，最初在单核细胞来源的树突状细胞和巨噬细胞中发现，但TREM2在 NASH 病变中的具体功能及其调控机制尚不清楚。

2022年12月14日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心 (UT Southwestern Medical Center)  的仲振宇和梁爽的实验室团队在Immunity上发表了题目为 Prolonged hypernutrition impairs TREM2-dependent efferocytosis to license chronic liver inflammation and NASH development  的研究论文 （第一作者为实验室博士后王晓琛） 。此项研究 发现了巨噬细胞表达的TREM2是维持肝脏免疫稳态以防止NASH发展的关键因素。 在肥胖导致的良性脂肪肝中，Kupffer 细胞的增殖能力受损并发生凋亡，外周血来源的巨噬细胞被招募到肝脏以补充肝内缺失的Kupffer细胞。该研究发现TREM2 在 Kupffer 细胞中几乎不表达，而主要表达在单核细胞来源的肝脏巨噬细胞中，且在高营养饮食过程中被诱导出更高水平的表达。该研究进一步揭示了肝巨噬细胞中TREM2的表达是由凋亡的肝细胞 (hepatocyte) 所释放的鞘氨醇‑1‑磷酸 （Sphingosine 1 phosphate, S1P） 诱导的。该研究 发现TREM2的高表达确保了巨噬细胞能够及时有效地清除凋亡肝细胞 （也称为“胞葬作用”） ， 从而揭示了机体抑制肥胖导致的慢性肝脏炎症和NASH病变的一个重要机制。

然而，相对于来自良性脂肪肝小鼠的肝巨噬细胞，该研究意外发现NASH相关的巨噬细胞在吞噬凋亡肝细胞的能力方面存在严重缺陷。此种缺陷是由于长期过度的高营养摄入导致肝脏中产生促炎症细胞因子TNF和IL-1β。TNF和IL-1β激活了肝脏巨噬细胞中的金属蛋白酶ADAM17，进而导致TREM2蛋白裂解，这最终导致巨噬细胞无法及时清除脂质富集的凋亡的肝细胞。尽管TNF和IL-1β 是促进人和小鼠NASH发展的必要促炎症细胞因子，这些细胞因子最初是如何在饮食性肥胖中产生的目前尚无定论。之前有研究表明高质饮食可诱导小鼠肠道功能失调，导致肠道微生物产物 (如LPS) 通过门静脉循环到达肝脏，这可能有助于最初TNF和IL-1β的产生。此外，在良性脂肪肝的缓慢病理发展过程中，肝细胞凋亡率的增加可能最终超过肝脏巨噬细胞的清除效率，导致死亡肝细胞的大量积累，进而释放自身促炎症的DAMPs，比如HMGB1，oxidized mtDNA和lipids，以诱导肝巨噬细胞产生TNF和IL-1β。TNF和IL-1β 一旦产生，即可触发ADAM17依赖性的TREM2蛋白裂解，导致巨噬细胞清除凋亡肝细胞的能力受损，造成凋亡肝细胞在肝脏中堆积，从而又进一步增加促炎症细胞因子的产生。这最终导致形成一个恶性循环，产生慢性炎症，从而为最终良性脂肪肝向NASH的病理转变奠定基础。

综上所述，仲振宇和梁爽的团队 揭示了TREM2 调控的巨噬细胞“胞葬作用”的受损是肥胖导致的慢性肝炎产生的关键。因此，阻断巨噬细胞TREM2裂解以恢复其清除凋亡肝细胞的能力可能会是预防和治疗NASH的有效方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.013

美国德州西南医学中心的仲振宇和梁爽团队长期致力于研究炎症相关的分子调控机制和病理机制。该团队近几年先后在Nature, Cell, Immunity, Nature Immunology, Nature Communications, Gastroenterology等国际高水平期刊发表数篇研究成果，实验室经费充足，科研环境优秀，待遇优厚，长期招募博士后加盟。

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