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慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是慢性肾脏病（CKD）患者常见的严重并发症之一，其管理对CKD患者的长期预后至关重要。2019《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》中明确指出，CKD-MBD需要通过管理患者的血清钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）等指标，减少骨折、心脑血管合并症发生，从而达到提高患者生活质量和降低死亡率的远期目标[1]。
血磷管理一直以来被认为是CKD-MBD管理的关键环节[2]。2022年已过半，我们特邀中山大学附属第三医院彭晖教授盘点2022上半年非透析CKD患者血磷管理的最新进展。
1
再添新证据：高磷血症是CKD进展及心血管事件发生的独立危险因素
NEPHRONA队列研究的分析｜既往无心血管病史的CKD患者 | 2445例
研究目的与方法：一项队列研究从NEPHRONA队列研究中纳入不伴心血管病史的CKD 3~5D期患者2445例（3期950例，4期612例，5期195例，透析688例），利用多因素logistic及竞争风险模型回归分析方法来分析CKD进展（随访观察时间2年）或发生心血管事件（CVE）（随访观察时间4年）的独立危险因素[3]。
研究结果：2年后，301例患者出现CKD进展，高磷血症在出现CKD进展中的占比为34.3%，未出现CKD进展中则为7.8%，优势比（OR）6.16[95%置信区间（CI）4.39-8.68，P＜0.001]；在4年的随访中，203例患者出现CVE，高磷血症在出现CVE中的占比为36%，未出现CVE中则为28.3%，OR 2.00（95%CI 1.49-2.67，P＜0.001）。高磷血症是CKD进展及CVE发生的独立危险因素。此外，伴有继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）也是CKD进展及CVE发生的独立危险因素[3]。
要点解读：新的研究结果为高磷血症是CKD疾病进展及CVE发生的独立危险因素这一观点再添力证。
图1 慢性肾脏病进展的相关危险因素[3]
注：在慢性肾脏病进展的logistic模型中继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、高钙和高磷血症的优势比（OR）。模型1：包括三个变量的分析。模型2：根据年龄和性别进行调整。模型3：根据年龄、性别、身体质量指数、糖尿病、高血压、吸烟状况和蛋白尿进行调整。
图2 心血管事件的相关危险因素[3]
注：在竞争风险模型中，继发性甲状旁腺功能亢进、高钙血症和高磷血症的心血管事件（CVE）风险比（HR）。模型1：包括三个变量的分析。模型2：根据年龄和性别进行调整。模型3：根据年龄、性别、身体质量指数、糖尿病、高血压、血脂异常、吸烟状况、慢性肾脏病分期和25-羟维生素D水平调整。
2
低蛋白饮食临床研究：不能降磷，但可改善非透析CKD患者的尿毒症毒素和致动脉粥样硬化毒素等指标，且与依从性紧密相关
指南推荐非透析CKD患者应采用饮食控磷（Diet）和合理选择磷结合剂（Drugs）的2D降磷原则[1]。限磷饮食是CKD患者血磷管理的基石，是非透析CKD患者降磷的重要手段之一，但实施起来却充满了挑战，包括依从性、食物中磷含量准确评估、营养不良等问题都是难点，目前对进展期CKD患者的血磷控制作用甚微[1]。新的研究再次显示了低蛋白饮食可改善非透析CKD患者的尿毒症毒素和致动脉粥样硬化毒素等指标，且与依从性紧密相关。
研究目的与方法：一项临床研究纳入非透析重度CKD患者[肾小球滤过率估算值（eGFR）6-25 ml/min/1.73m2]57例，给予低蛋白饮食（0.6g蛋白/kg目标体重）治疗2个月，评估患者的依从性（adherence）及一致性（concordance），并观察营养相关指标[血脂、血磷、标准化蛋白分解率（nPCR）等]、尿毒症毒素[总硫酸对甲酚（PCS）及游离PCS，总硫酸吲哚酚（IS）及游离IS]和致动脉粥样硬化毒素[脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）]水平的变化[4]。
研究结果：低蛋白饮食治疗2个月后，所有患者的nPCR、尿素氮、总胆固醇及甘油三酯均明显下降，而血磷则无明显变化；依从者的游离PCS水平明显下降；一致性高者的Lp-PLA2、总PCS、游离PCS及总IS水平均下降，而一致性低者的Lp-PLA2、总PCS水平则升高 [4]。
要点解读：低蛋白饮食可改善非透析CKD患者的尿毒症毒素和致动脉粥样硬化毒素，但仅限于依从性和一致性高的患者。
表1 低蛋白饮食前后相关指标变化[4]
注：IS：硫酸吲哚酚；Lp-PLA2：脂蛋白相关磷脂酶A2；nPCR：标准化蛋白分解率；PCS：硫酸对甲酚。
3
磷结合剂
中国CKD-MBD指南推荐限制含钙磷结合剂使用，并推荐将非含钙磷结合剂作为一线用药。临床常用非含钙磷结合剂主要是司维拉姆及碳酸镧。而目前碳酸镧在中国尚无非透析患者的适应症。今年上半年非含钙磷结合剂均有对非透析CKD患者远期预后的重磅研究发布，接下来我们一一进行盘点。
3.1
司维拉姆对非透析CKD患者远期获益再添2项新证据
PECERA研究｜前瞻性、多中心、开放队列研究｜非透析CKD 4～5期 | 966例
研究目的与方法：一项为期3年的前瞻性多中心开放队列研究，纳入非透析CKD 4~5期成年患者966例，对比含钙和/或非钙磷结合剂治疗在全因死亡风险中的获益情况。515例（53%）患者接受了磷结合剂治疗，37%使用含钙磷结合剂（n=360），11%使用非钙磷结合剂（n=111），5%联用两者（n=44），其中司维拉姆是研究期间唯一开具的非钙磷结合剂。
研究结果：司维拉姆治疗的患者总体全因死亡率显著降低53%[风险比（HR）0.47，95%CI 0.27-0.84]，而含钙磷结合剂治疗的患者则未见显著降低（HR 0.77，95%CI 0.57-1.03）[5]。
要点解读：研究显示司维拉姆可降低非透析CKD高磷血症患者的全因死亡风险。
图3 含钙磷结合剂（左）和非含钙磷结合剂（右）对全因死亡率的影响[5]
大型回顾性真实世界队列研究 | 非透析CKD 1～5期 | 9047例
研究目的与方法：一项回顾性真实世界队列研究，共纳入美国Optum Clinformatics® administrative claims数据库9047例成人非透析CKD高磷血症并接受司维拉姆或含钙磷结合剂（CPB）治疗的患者，采用1:1倾向性评分匹配（PSM）方法来校正组间混杂变量的差异，PSM后司维拉姆组和CPB组各2399例患者，平均随访时间1032.1±985.9天。主要终点为接受肾脏替代治疗（RRT，包括血液透析、腹膜透析及肾脏移植），次要终点为主要心血管事件（MACE，包括全因死亡、急性非致死性心肌梗塞、卒中）、MACE+（包括MACE、不稳定性心绞痛及心衰）及全因死亡[6]。
研究结果：随访3年时间内，对比含钙磷结合剂，司维拉姆显著降低非透析CKD患者进入RRT的发生率16%（HR 0.84，95%CI 0.79-0.91，P<0.001），显著减少MACE及MACE+发生率分别为9%（HR 0.91，95%CI 0.84-0.99，P=0.0249）、12%（HR 0.88，95%CI 0.81-0.95，P= 0.0009）[6]。
要点解读：研究显示司维拉姆可显著减少CKD患者进入肾脏替代治疗，降低主要心血管事件的发生。
图4 司维拉姆组和含钙磷结合剂组进入肾脏替代治疗风险比较[6]
注：肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析及肾脏移植
图5 司维拉姆组和含钙磷结合剂组发生主要心血管事件风险比较[6]
注：主要心血管事件，包括全因死亡、非致死性急性心肌梗塞、卒中
图6 司维拉姆组和含钙磷结合剂组发生MACE+风险比较[6]
注：MACE+，包括全因死亡、非致死性急性心肌梗塞、卒中、不稳定性心绞痛及心衰
3.2
碳酸镧对非透析CKD患者远期获益未得出阳性结果
IMPROVE-CKD研究｜多中心、随机双盲对照试验 | CKD3b~4期 | 278例
研究终点：一项多中心、随机双盲试验，纳入血磷>1.00mmol/L的CKD3b~4期患者278例，随机分配至碳酸镧组（500mg/次，每天3次；n=138）或安慰剂组（n=140）治疗96周。主要终点为颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）[7]。相关研究结果已在2020年公布，今年最新发布了以钙蛋白颗粒（CPP）水平为研究终点的事后分析[8]。
研究结果：对于非透析血磷正常的进展期CKD患者，相比安慰剂，碳酸镧治疗96周后的PWV和血磷水平均无显著差异[7]，CPP亦无变化[8]。
要点解读：研究显示碳酸镧未显著改善非透析患者的PWV与血磷水平，期待更多研究。
图7 颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）变化趋势[7]
图8 血磷变化趋势[7]
图 9 钙蛋白颗粒（CPP）变化趋势[8]
注：CCP-I，初级钙蛋白颗粒；CCP-II，更大、密度更高的二级钙蛋白颗粒
CKD-MBD需要通过对患者血清钙、磷、PTH等指标管理，减少骨折、心脑血管合并症发生，从而达到提高患者生活质量和降低死亡风险的远期目标。而高磷血症是CKD-MBD管理的关键。
今年Nephrology Dialysis Transplantation杂志新发布的研究再次证实高磷血症是CKD进展及心血管事件发生的独立危险因素，临床工作中应重视对血磷的早期管理。
一直以来，限磷饮食对非透析CKD患者的长期获益存在争议。中国CKD-MBD指南指出：限制饮食中的磷摄入是非透析CKD患者降磷的一项重要手段，但从现有证据来看，它对进展期CKD患者的血磷控制作用甚微。而今年新发布的临床研究也再次证实对于非透析CKD患者，限磷饮食并不能降低血磷水平，且仅在依从性和一致性高的非透析CKD患者改善尿毒症毒素和致动脉粥样硬化毒素积蓄。该研究提示我们在临床工作中，如预期依从性欠佳或不配合的患者，应尽早加用磷结合剂治疗。
目前国内外指南均建议限制含钙磷结合剂的使用。中国CKD-MBD指南推荐将非含钙磷结合剂作为一线用药。我国常用的非含钙磷结合剂包括司维拉姆和碳酸镧，目前仅碳酸司维拉姆在中国有非透析CKD患者的适应症。二者今年均有对非透析CKD患者远期预后的重磅研究发布。其中司维拉姆的两项研究分别证实，相较于含钙磷结合剂，其可降低非透析CKD患者全因死亡风险、进入RRT的风险及发生心血管事件的风险。而碳酸镧的IMPROVE-CKD研究尚未得出阳性结果。
彭晖 教授
主任医师 博士生导师
中山大学附属第三医院肾内科主任、大内科主任
中国医师协会肾脏医师分会委员
广东医学会肾脏病分会副主任委员
广东医师协会肾脏医师分会常务委员
广东省药学会肾脏病用药专家委员会主任委员
广东省精准医学学会肾脏病分会副主任委员
广东省生物医学工程血液净化学会副主任委员
中华医学会肾脏病学分会第八、九届青年委员
"广东省培养高层次人才特殊支持计划"领军人才
广东省杰出医学青年人才
第七届"羊城好医生"
主持 6 项国家自然科学基金及10余项省市基金，以第一作者/通讯作者在 Sci Transl Med, Nat Commun, J Am Soc Nephrol, J Cachexia Sarcopenia Muscle 等国际专业期刊发表SCI论文 50 余篇
参考文献
1.国家肾脏疾病临床医学研究中心. 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南. 人民卫生出版社 2019.
2.Zhou C, et al. Chin Med J (Engl) 2016; 129(19): 2275-2280.
3.Bozic M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 37(4): 663-672.
4.Mauri AD, et al. Nutrients. 2022; 14(3): 487.
5.Molina P, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 37 (Supplement 3): i397-i398.
6.李平,孙雪峰,陈香美,蔡广研. 司维拉姆对非透析依赖慢性肾脏病患者的肾脏及心脏预后影响研究. CNA 2022 PO361.
7.Toussaint ND, et al. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(11): 2653–2666.
8.Tiong MK, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 25: gfac043.
