2021 ASCO：塞利尼索（Selinexor）治疗进展期DDLS反应分子预测标志物分析出炉，或可进一步筛选获益人群

Molecular predictors of response to selinexor in advanced unresectable de- differentiated liposarcoma (DDLS)（Abstract #:11509）.

2020结缔组织肿瘤学会（CTOS）会议上报道了SEAL研究结果。SEAL是一项2/3期随机双盲研究，对比塞利尼索（Selinexor）和安慰剂治疗接受过2~5线治疗的进展性DDLS患者的疗效。285例患者2:1随机接受塞利尼索（Selinexor）60 mg每周2次（n=188）或安慰剂（n=97）治疗，主要研究终点为PFS，次要终点为健康相关生活质量（HRQoL）。

患者中位年龄65岁，70%患者基线具有远处转移。既往中位接受手术治疗2次，近90%的患者接受过多柔比星治疗，35%~36%接受过艾立布林治疗，37%接受过曲贝替定治疗。经治患者中，塞利尼索（Selinexor）组和安慰剂组的中位分别是2.83个月 vs 2.07个月（HR 0.70，P = 0.0228），3个月PFS率分别为46.7% vs 38.4%，6个月PFS率分别为23.9% vs 13.9%，12个月PFS率分别为8.4% vs 2.0%。安慰剂组58%的患者交叉使用了塞利尼索（Selinexor），除外交叉用药后，两组OS分别为10.0个月 vs 9.1个月（HR 0.69，P =0.12）。两组的客观反应率（ORR）分别是 2.7% vs 0%，肿瘤缩减≥15%的比例分别是7.5% vs 0%。初治患者中，塞利尼索（Selinexor）和多柔比星的ORR类似。

同时，SEAL研究的次要终点HRQoL发表在Future Oncology期刊上。共有255名患者完成HRQoL问卷。和安慰剂相比，塞利尼索（Selinexor）基线后访视的疼痛评分更低，疼痛的发生率和恶化速率更低，至临床疼痛恶化的时间更长（图1），至下次治疗的中位时间也更长。试验结果表明塞利尼索（Selinexor）不仅能显著降低肿瘤进展风险，同时可带来具有临床意义的疼痛减轻。

图1 塞利尼索（Selinexor）和安慰剂的症状恶化时间

可预测临床活性的生物标志物有助于优化塞利尼索（Selinexor）治疗DDLS患者的选择。本次ASCO报道了预测生物标志物分析结果。分析塞利尼索（Selinexor）治疗组患者中3类探索性生物标志物（活检标本RNA测序）：敏感（n=8）或耐药（n=9）肿瘤的发现集；基于PFS发现预后良好（n=19）或不佳（n=14）的验证集，以及同时具有敏感和耐药病灶患者的配对标本。具有短（＜5个月，n=18）或长（＞6个月，n=6）PFS的24例安慰剂治疗患者的肿瘤活检标本使用RNA测序。使用DeSeq2负二项分布对比基因表达。使用基因集富集分析GSEA行通路分析。

对比17例敏感和耐药肿瘤的RNA测序结果，发现114个差异表达基因（调整P ＜0.05）。敏感肿瘤中编码钙结合蛋白的CALB1基因显著低表达（调整P = 7.5×10^-20），而编码活化磷酸酶C的代谢型谷氨酸受体的GRM1基因在敏感肿瘤中显著高表达（调整P = 0.003）。这些结果在独立验证集中得到验证（调整P = 0.01~0.02）。

具有配对敏感和耐药病灶的患者中，敏感病灶的CALB1表达比耐药病灶低52倍。对比安慰剂治疗患者，短或长PFS患者中CALB1或GRM1的表达没有差异，表明它们是塞利尼索（Selinexor）治疗的反应标志物，而非疾病侵袭性的通用标志物。基因集富集分析显示发现集和验证集中，塞利尼索（Selinexor）敏感肿瘤都有SNRK和纺锤蛋白1受体肿瘤抑制基因DCC等癌基因上调。耐药肿瘤显示出EIF3S2翻译起始相关基因的上调。

进展期DDLS患者缺乏有效治疗手段。基于SEAL研究结果，塞利尼索（Selinexor）可显著降低进展期DDLS患者进展风险，改善患者疼痛等症状，显著延缓患者症状恶化时间，成为DDLS患者新型有效的治疗选择。生物标志物分析显示CALB1低表达和GRM1高表达可能是塞利尼索（Selinexor）的疗效预测因子，如果标志物作用得到验证，将有利于筛选可从塞利尼索（Selinexor）治疗中获益患者，实现更加精准的治疗。