​​​​​『珍藏版』Science炎症专题综述（2）丨病毒感染的遗传学机制

撰文 | 雪月

责编 | 酶美

人类病毒感染会导致炎症与疾病。如果机体抵抗病毒失败，就会引发病理性炎症反应，炎症会招募新激活的免疫细胞继续对病毒进行抵抗。在病毒与细胞之间的战斗中，遗传学的研究已经能够将病毒感染引起炎症的根本原因与疾病后果区分开来。单基因缺陷的样本有助于阐明病毒性疾病的决定因素。对病毒感染相关的人类基因的剖析有助于新型生物学和新药的产生。

来自洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova和Laurent Abel 在Science上发表题为Mechanisms of viral inflammation and disease in humans 的综述。该文章总结了人类病毒性炎症和疾病的遗传机制。

病毒感染期间，临床上会表现出显著的组织炎症性变化，这表明免疫细胞过度招募和组织驻留型免疫细胞的激活。而全身炎症则反映了循环免疫细胞的过度激活，尤其是对病毒血症的反应。临床中两种炎症可以共存。它们是由于免疫系统无法控制病毒所致。临床炎症可以会减轻或者加重疾病，也可能对疾病没有影响，也可能在不同的时间点对疾病有不同的影响。这些都取决于患者本身。

大多数病毒很少在人群中引起严重的炎症和疾病。病毒史中，在没有治疗的情况下，感染者中有超过1%危及生命的病毒比较少见。目前约有十几种病毒，包括狂犬病毒、天花病毒、埃博拉病毒、一些流感病毒、HIV、新冠病毒、中东呼吸综合征病毒等。其他病毒会在小于1%的人群中危及生命，对小于0.1%的感染者中构成威胁。随着卫生条件和疫苗技术的改善与进步，一些威胁人类的病毒性疾病得到控制，包括天花、黄热病、流感、脊髓灰质炎、腮腺炎、甲肝、乙肝以及HPV驱动的宫颈癌等。而当前对于新冠疫苗的接种也是抵抗病毒感染致死的希望。而机体本身的进化也在一定程度上抵抗了病毒的感染，例如FUT2的功能缺失会保护机体免受肠道病毒感染；CCR5缺失也可以赋予机体对HIV感染的抵抗力。总体而言，只有少数人会因为病毒感染受到威胁，但是每年还会有数百万人死于病毒感染。

那么病毒介导的炎症、疾病和死亡的决定因素是什么？病毒感染之谜在于，病毒与其他病原体一样，是引发疾病的必要条件，但不是充分条件。它们通常是机会性致病病毒，并且仅有一小部分是特发性病毒性疾病。尽管免疫缺陷提供了部分机制，但是决定因素和具体机制仍未得到揭示。

人类遗传学方法应用于病毒研究是新晋发展起来的。人类病毒性炎症和疾病的经典观点是基于对受感染患者和动物模型研究相结合的出来的。对自然感染者的病毒学、免疫学、病毒学和临床结合研究提供了组织和全身炎症、固有免疫和适应性免疫应答的相关机制。特别是动物模型的研究更为详细的阐明了分子和细胞机制。操纵遗传背景也促进了研究的长足进步。纯合单个基因敲除小鼠品系接种病毒可以重现病毒的选择和进化特征。本文主要总结了在大脑、皮肤等组织中，单基因出生免疫错误（Single-gene inborn errors of immunity IEI）研究揭示的病毒性炎症和疾病的一般机制。

皮肤和黏膜病变

尖锐湿疣和呼吸道乳头瘤在鳞状细胞中发展，并可能发展为中。这些细胞增殖是由HPV感染角质形成细胞引起的。HPV基因型超过200种，分为五个属。其中一些HPV具有致癌性。组织学分析表明，真皮下存在炎性免疫细胞。角质形成细胞和T细胞可以在无病变皮肤中控制病毒感染。但是具有遗传性或者获得性T细胞或者髓系细胞缺陷的患者通常表现出持续性或者复发性、顽固性感染。有研究表明DOCK8缺陷者会对几乎所有皮肤病毒易感。因为DOCK8缺陷的T细胞无法在富含胶原蛋白的组织中迁移。这些T细胞会在高密度皮肤组织中发生细胞碎裂。另一个IEI是CXCR4突变，它们的发病机制涉及髓系APC缺陷。GATA2单倍剂量不足也可能会导致髓系APC缺陷。

熟人综合征

此病大多数是由HPV-2引起的。有研究发现T细胞共刺激分子CD28缺陷是易感性的基础。CD28缺陷的个体的T细胞不能控制皮肤角质形成细胞对HPV2 和HPV4的感染，导致顽固感染。

单纯疱疹病毒性脑炎

单纯疱疹病毒HSV-1是一种双链DNA病毒。感染此病毒的人大多数以温和的方式呈现感染症状，偶尔爆发，如唇疱疹。在极少的情况下，HSV-1会通过嗅球到达前脑或脑干，导致致死性HSV-1脑炎HSE。大量病毒复制导致神经元死亡，中枢系统产生高水平炎症。HSE是最常见的散发型病毒性脑炎，死亡率约为80%。阿昔洛韦问世以来，大多数病毒感染患者得到治疗。但是HSE就显得很特立独行。这些患者不容易感染其他传染病。许多IEI都不是HSE的疾病基础。服用免疫抑制剂或者感染HIV的儿童也不易患HSE。HSE是一种毁灭性的特发性疾病。这个疾病完美的展示了病毒感染之谜：为什么HSV1会攻击一些健康儿童的大脑，而且通常对其他传染性病原体具有抵抗力。

I型干扰素的出生免疫错误

HSE的病因通过单个患者的基因研究得到阐明。这个患者同时有分支杆菌感染，进而发现II型IFN出生免疫错误，即STAT1缺陷，导致无法形成同源二聚体。又意外的发现I型干扰素的转录反应的缺失是引起HSE的原因。2021年又报告了一名IFNAR1缺陷的患有HSE的患者。这些基因相关研究表明HSE是由I型干扰素受损导致HSV-1复制以及后续的脑炎发生。

大脑的出生免疫错误

iPSC衍生而来的CNS驻留细胞，包括皮质神经元和少突胶质细胞，对dsRNA以及HSV-1感染不敏感。如果添加外源性I型干扰素，则会抑制HSV-1的感染。这些表明I型干扰素是HSE发病机制的关键。

严重病毒性肺炎：流感和COVID-19

对威胁生命的流感肺炎的机制理解抑制是一个谜。季节性流感病毒通过抗原进化，病毒糖蛋白基因突变逐渐累积，在大多数感染者中引起良性疾病，导致急性呼吸窘迫综合征的情况较为罕见。但是由于病毒糖蛋白的剧烈变化，通过抗原转变而出现的大流行的流感病毒更具毒性。1918年流感大流行造成约五千万人死亡。但是调查发现患有严重遗传性白细胞缺乏症的患者不容易患上严重的流感肺炎。缺乏T细胞或B细胞的儿童也不容易患上流感肺炎。他们对流感疫苗的反应性较差，但能正常控制流感病毒。GATA2缺陷和患有严重流感肺炎的患者也已经有报道。这种情况是由于这些患者缺乏产生I型IFN的浆细胞样树突细胞所致。

最近记录的COVID19肺炎也有类似的流行病学发现。大多数感染了SARS-CoV-2的患者会出现无症状或者发展为良性、自愈、非卧床的呼吸道疾病。少数感染者会发展为低氧性肺炎，伴有全身炎症。然而患有白细胞出生错误的患者并不容易患上严重的COVID-19肺炎。季节性流感病毒优先感染儿童和老年人群，但是危及生命的COVID-19肺炎的风险随着儿童年龄的增长而增加。

结束语

致病性生殖系遗传病变的研究指出了病毒感染导致严重临床症状的主要共同原因，从遗传方面解开病毒感染性疾病的分子、细胞和免疫学机制。但是不太可能每个患有严重病毒感染性疾病都可归因于单基因病变，该机制可能会被其他原因干扰。罕见的出生免疫错误会可能导致常见的自身免疫病。患有严重流感的IRF7缺陷患者可以检测到I型IFN免疫出生错误和自身抗体。其他病毒感染也可能受益于类似的遗传方法。

这些研究提供了新的生物学见解，将免疫前沿从免疫系统转移到整个生物体水平，同时阐明了致死性病毒感染的机制问题。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj7965

制版人：十一

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。