背靠Flagship，融资超2亿美元，Axcella能否用EMMs疗法攻克复杂疾病【Flagship投资案例】

2022年2月14日，美国生物技术公司Axcella Health（NASDAQ：AXLA，以下简称Axcella）宣布FDA已授权其AXA1125快速通道指定，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

AXA1125是一种多靶向口服内源性代谢调节剂(Endogenous Metabolic Modulators，EMMs)，具有减少肝脂肪、炎症和纤维化等公认标志物的潜力。

AXA1125是Axcella EMMs疗法候选产品的其中一个。此次获得FDA快速通道指定，无疑说明了Axcella所开创的新型疗法在治疗复杂疾病方面的潜力。

Axcella是一家临床阶段的生物技术公司，其前身是由风险投资公司Flagship Pioneering于2009年创立的Pronutria Biosciences。2016年6月，Pronutria Biosciences更名为Axcella Health，以更好地反映其通过系统药理学方法，利用氨基酸促进细胞健康的使命。

Axcella开创了一种利用内源性代谢调节剂(EMMs)治疗复杂疾病的新方法。EMMs包含一系列广泛的分子家族，包括氨基酸及其衍生物。EMMs是全身代谢通路的主要调节器和信号剂，能够从根本上影响和调节新陈代谢，控制许多生物功能。

复杂疾病涉及汇聚成不同节点的多种生物途径的失调。传统的治疗方法，使用单一靶向药物，只能针对单个代谢或疾病节点，但是EMMs组合物可能对与健康疾病相关的多种代谢途径产生协同效应，能够更有效地治疗复杂疾病。Axcella认为EMMs组合物在炎症性疾病、免疫疾病、代谢疾病、线粒体疾病、肌肉萎缩等疾病领域具有潜在应用。

Axcella希望将自身对生物途径的深入理解与系统生物学和机器学习的最新发展结合，来释放EMMs的全部治疗潜力。

Axcella创建了一个结合新陈代谢专业知识、相关推理算法、专有的非临床系统、高级分析和安全数据库的平台，用来研发EMMs候选产品。该平台主要涉及数据、设计、开发3个流程。

基于该平台，Axcella目前主要研发了两款治疗候选药物：AXA1125和AXA1665；针对三种复杂疾病：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、长期新冠肺炎（Long COVID）和明显肝性脑病(OHE)。

AXA1125是一种多靶向口服内源性代谢调节剂，在2022年获得了FDA的快速通道指定，用于治疗伴有肝纤维化的NASH。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指很少饮酒或者不饮酒的人肝脏中积累过多脂肪的一组疾病。一小部分患者可能会发展到更严重的阶段，称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH可能导致严重的肝脏瘢痕和肝硬化。

全球约有四分之一的人患有NAFLD，已经成为了美国、法国和英国肝细胞癌（HCC）增长加速的重要原因之一。未来10年，预计NAFLD人群中NASH的发病率还将增加到56%，或将继续推动肝细胞癌发病率上行。

Axcella最新的数据显示，AXA1125相关的代谢谱变化可以作为NAFLD患者肝脏脂肪含量减少的预测指标。目前，Axcella正开展AXA1125的EMMPACT 2b期临床试验（NCT04880187），用以评估AXA1125在活检证实的F2/F3 NASH 患者中的疗效和安全性。该试验招募了大约270名患者。Axcella计划在2022年年中发布中期数据。

除了NASH，AXA1125还拥有治疗Long COVID疾病患者的潜力。

Long COVID（也称为Post-COVID conditions、long-term COVID）是人们在首次感染新冠肺炎（COVID-19）病毒后四周或更长时间可能遇到的一系列新的、复发的或持续的健康问题。

Long COVID可能会引发以下症状的不同组合：

一些重症新冠肺炎患者会经历较长时间的多器官功能障碍，心脏、肺、肾等身体器官会受到不良影响，此外还可能诱发自身免疫性疾病。

WHO估计，全球大约10-20%的急性新冠感染患者在感染后会有数周至数月的残留症状。

在Long COVID患者深受折磨的同时，医学界也在积极研究疾病诱因和治疗办法。越来越多的数据证明，感染COVID-19病毒会损害线粒体作为“细胞动力室”的能力，表现为longCOVID疲劳和肌肉无力。

临床前和临床研究结果已显示出，AXA1125拥有改善线粒体能量和减少炎症的潜力，能够为Long COVID疾病的患者提供更好的治疗服务。

AXA1125在Long COVID的单独2a期临床试验（NCT05152849）正在开展中。这是一项为期28天、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以评估AXA1125在大约40名与Long COVID相关的劳力性疲劳患者中的疗效和安全性。Axcella计划在2022年上半年完成2a期试验注册，并在2022年年中公布相关数据。

AXA1665 是一种多靶向口服 EMM 组合物，由8种氨基酸和衍生物组成，靶向三个关键节点：氨毒性、氨基酸失衡和肌肉萎缩。

Asp和Orn旨在促进尿素循环功能。BCAAs（支链氨基酸）旨在改善氨基酸平衡和增加蛋白质合成。His、Lys和Thr与其他氨基酸一起用于支持蛋白质合成和改善肌肉功能。

AXA1665针对明显肝性脑病（OHE）。肝硬化是一种晚期肝病，OHE是肝硬化最常见的并发症之一。它的特点是由于血液中毒素（主要是氨）的积聚而导致大脑功能下降。

在美国肝硬化的患病率估计为633,000 名成年人，其中10%到14%的肝硬化患者患有OHE。

Axcella已完成两项AXA1665的临床研究（非IND），研究结果表明，AXA1665通常具有良好的耐受性，在多种生物制剂中均具有活性，并且较高剂量的AXA1665对氨处理的关键标志物、氨基酸平衡、肌肉结构和功能显示出积极影响。

AXA1665正进行EMMPOWER 2期临床试验，招募了大约150名有OHE病史的患者。

为了进一步扩展其研发管线，加快研发进度，Axcella开展合作和加大研发费用投入双管齐下。

2019年10月，Axcella和临床前药物研发公司CYTOO达成合作，旨在利用CYTOO的MyoScremm平台推动新型AXA候选药物的研发。

2021年前九个月，Axcella的研发费用为3070万美元，比上年同期增长430万美元，主要用于支持两款在研药物临床试验的相关工作。

截至2020年12月31日，Axcella管道的全球知识产权组合包括22个专利家族、6个已授权的美国专利和283个正在申请的全球专利。知识产权矩阵包括商业秘密和商标、产品候选者（各种成分和数量）、适应症、开发平台、制造工艺和技术、配方等内容。

2019年5月，Axcella融资7140万美元完成IPO，加上此前的5轮融资，融资总额超2.3亿美元。

Axcell能够获得这么高的融资额并完成上市，一方面得益于该公司自身的价值，另一方面少不了风险投资公司Flagship Pioneering（以下简称Flagship）的助攻。

Flagship几乎参与了Axcella的每轮融资，给Axcella提供了巨额的资金支持。根据企查查截至2021年3月31日的数据，Flagship已经成为了Axcella的第一大股东，拥有33.3%股份。

根据纳斯达克数据，截至2022年2月24日，Axcella收盘价1.69美元，市值约6850万美元。

产品研发和公司的快速发展离不开团队的支撑。

Axcellla的领导团队成员在生物制药、研发、临床、商业等方面拥有丰富的经验。Axcellla的总裁兼首席执行官Bill Hinshaw于2018年5月加入Axcella，他在领导生命科学行业的商业、医疗、临床开发、战略、财务、法律、政策和运营团队方面拥有约30年的经验。他曾是诺华制药公司美国肿瘤学部门的执行副总裁，在该组织工作了15年，领导了十几个产品的发布，包括Tasigna®、Gleevec®和Kymriah®；他还曾担任诺华肿瘤学北欧和中欧地区负责人，负责领导诺华在33个国家的所有职能部门。Hinshaw拥有威斯康星大学的分子生物学学士学位。

Acxella的董事长由Flagship的执行合伙人David Epstein担任。Epstein曾担任诺华制药公司的首席执行官、目前担任国际香精香料公司(NYSE：IFF)、生物技术公司Evelo(Nasdaq：EVLO)和生物制药公司Rubius(Nasdaq：RUBY)的执行主席。Epstein拥有哥伦比亚商学院的金融和市场营销MBA学位和罗格斯大学的药学学士学位。

董事会成员人才济济，除了Epstein和Hinshaw，董事会成员还包括CMR医药咨询公司创始人Cristina M. Rondinone博士、雀巢健康科学首席执行官Greg Behar、加州大学旧金山分校兼职教授Catherine A. Sohn博士等7位拥有较深行业积累的成员。

此外，Acxella邀请医疗行业的专业人士组建了一支科学顾问团队，例如哈佛医学院杰出服务教授、Sarah W. Stedman营养与代谢中心主任、Flagship的首席医疗官、生物技术公司Kallyope首席执行官、匹兹堡大学人类遗传学教授等。

参考文献：Huang Daniel Q,ElSerag Hashem B,Loomba Rohit. Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention.[J]. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology,2020: