酪氨酸磷酸化是一种动态的、可逆的翻译后修饰，在细胞的增殖、分化、存活或凋亡以及致癌转化等细胞功能中起着至关重要的作用。这种动态修饰是由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)介导的。酪氨酸磷酸化介导了大多数细胞内信号通路的动态和关键调节过程，信号紊乱被认为是疾病的原因。
非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2作为有前途的抗癌药物靶点，参与RAS-RAF-ERK、PI3K-AKT和JAK-STAT等多种信号通路的调控。同时，在肿瘤微环境中对免疫细胞功能起着重要的调节作用。SHP2激活突变可导致努南综合征(NS)、豹子综合征(LS)、幼年粒单核细胞白血病(JMML)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)和人类恶性肿瘤等多种疾病的发生。
SHP2抑制剂与激酶抑制剂联合使用比单一治疗更有效，能克服激酶抑制剂治疗后产生的耐药性。例如， SHP2抑制剂(SHP099)与Sorafenib联合应用可阻断MEK-ERK和AKT信号通路的重新激活，从而克服对索拉非尼的适应性耐药。
SHP2和MEK活性的联合抑制在KRAS突变型肿瘤中有很强的协同作用，特别是在非小细胞肺癌中。ERK信号转导和SHP2抑制的结合，可以有效地克服ERK依赖的肿瘤对RAF和MEK抑制剂的适应性抵抗。
抑制ALK和SHP2活性可能为克服非小细胞肺癌患者获得性耐药的ALK非依赖性机制提供广泛的治疗策略。
免疫化疗不仅可以抑制肿瘤细胞的增殖，还可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答，SHP2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗可以提高疗效，产生强大的肿瘤杀伤作用。此外，双重变构抑制剂和共价抑制剂可以提高对SHP2突变蛋白的抑制活性。
本文对SHP2抑制剂联合治疗的最新进展进行了详细的介绍，联合SHP2抑制剂比单一药物治疗相比具有显著优势，具有克服耐药的潜力。重点强调开发高效、高选择性的SHP2抑制剂以及将SHP2抑制剂与其他药物联合应用将成为SHP2抑制剂研究的主要方向。同时，免疫化疗、双靶点抑制剂、双重变构抑制剂、共价抑制剂、变构抑制剂和正构抑制剂的联合使用以及PROTACs技术对突变蛋白的降解为使用SHP2抑制剂克服耐药提供了新的思路。
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.03.037
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