FORWARD 丨 中国原研第三代EGFR-TKI术后辅助治疗关键注册III期临床研究启动

2020年，全球III期注册临床研究（ADAURA研究）当属肺癌治疗领域最具突破性意义的重磅临床研究之一。ADAURA 研究是一项全球性的 III 期双盲随机对照临床研究，旨在探索第三代EGFR-TKI类药物奥希替尼作为辅助治疗用于IB-IIIA期EGFR突变（外显子19缺失或外显子21L858R置换突变）、完全切除术（R0切除）后的NSCLC患者的疗效和安全性¹。

另外一项针对中国患者的EGFR-TKI用于早期NSCLC术后辅助治疗的临床研究也同样引入注目。在今年1月举办的第21届世界肺癌大会上，我国原研的第一代EGFR-TKI靶向药埃克替尼用于II-IIIA期可手术中国NSCLC人群的术后辅助治疗的随机、开放标签III期临床研究（EVIDENCE）结果公布²。

ADAURA和EVIDENCE两项研究都达到了各自预设的DFS主要研究终点。第三代EGFR-TKI与安慰剂组相比，显著延长II-IIIA期患者的中位DFS（未达到 vs 19.6个月，P＜0.001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17，99% CI=0.11-0.26）¹。第一代EGFR-TKI中位DFS达到46.95个月，显著优于对照组（辅助化疗）的22.11个月（HR=0.36，p<0.0001），疾病复发风险降低64%²。

ADAURA研究达到主要研究终点：降低了83%的疾病复发或死亡风险¹

EVIDENCE研究达到主要研究终点：降低了64%的疾病复发或死亡风险²

第三代EGFR-TKI已拥有全球、随机对照、双盲的III期临床研究（FLAURA研究）数据结果，证明其相比第一代EGFR-TKI（厄洛替尼/吉非替尼）治疗IV期NSCLC可带来更显著的总生存（OS）获益，中位OS延长6.7个月，死亡风险降低20%³。该研究结果已改写了各国肺癌诊疗指南，成为晚期EGFR突变阳性（19Del/21 L858R）NSCLC的一线标准治疗。

FLAURA研究：三代EGFR-TKI 奥希替尼相比第一代EGFR-TKI带来显著的OS获益³

第三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC所显示的OS优势源于其生物化学作用机制与第一代EGFR-TKI所存在的差异。第三代EGFR-TKI不可逆与敏感突变（19Del/21 L858R）以及T790M突变的EGFR结合，因此抑制EGFR时间可更长；而且第三代EGFR-TKI可穿透血脑屏障，因此对于伴随脑转移NSCLC人群显示出较高的肿瘤客观缓解率（ORR）。

我国原研第三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼（以下称为伏美替尼）已于今年3月3日获得我国国家药品监督管理局的批准，用于治疗既往经过EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

在今年1月召开的世界肺癌大会上，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究（NCT03127449） 的中枢神经系统（CNS）转移人群数据结果显示， 80mg伏美替尼的CNS ORR达到60.0%，而160mg 伏美替尼的CNS ORR达到84.6%， CNS 疾病控制率（DCR）100%，疗效具有临床意义⁴。

WCLC公布的不同剂量组CNS转移患者疗效结果（数据截止日期：2020-01-29）

缩写：CNS, 中枢神经系统；cEFR，CNS可评估疗效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期 ; NR , 未达到

今年3月27日，《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子25.094）在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）受试者的Ⅱb期临床研究（NCT03452592）结果，其所显示的治疗CNS转移NSCLC人群的结果与I/II期扩展研究结果一致：在220例入组IIb期研究的受试者中，80mg 伏美替尼治疗基线可测量CNS转移灶受试者中（cEFR人群，n=29）的CNS ORR为66%（95%CI 46-82），CNS DCR高达100%。在基线时具有可测量和/或不可测量CNS转移灶的受试者中（cFAS人群，n=87），伏美替尼治疗的CNS PFS为11.6个月（95%CI 8.3-13.8）⁵。

肺癌脑转移是临床常见而严重的病情，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。 在占所有肺癌85%的NSCLC中，晚期NSCLC患者的脑转移发生率为40%-50%，较其它恶性肿瘤更高，而且中位生存时间短⁶。一项针对中国1672例晚期肺癌患者的回顾性研究结果显示，在首诊NSCLC患者中，1/4患者初诊时即合并脑转移,而在治疗过程中约有30%-48%会发生脑转移，而且首选第一代EGFR-TKI患者发生脑转移的概率要显著高于使用化疗⁷。

第三代EGFR-TKI对于CNS转移NSCLC所显示的疗效可能在降低早期患者术后复发也起到了关键作用。在ADAURA研究中，第三代EGFR-TKI辅助治疗组的CNS相关的复发或死亡风险降低82%¹。

ADAURA研究：第三代EGFR-TKI降低82%CNS相关的复发或死亡风险¹

牵头开展ADAURA研究的广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是无进展生存时间（PFS），即药物有效控制疾病进展的效果，第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。对于肺癌长期生存，第三个维度可能是最重要的一个维度。

虽然第三代EGFR-TKI治疗早期和晚期EGFR敏感突变NSCLC已拥有高级别循证医学证据支持，但因为多数证据源于全球多中心临床研究，其对于亚洲和中国患者，以及EGFR L858R突变NSCLC治疗疗效仍存有一定的争议。

FLAURA研究亚组OS分析³

除了FORWARD和EVIDENC这两个针对中国NSCLC患者的临床研究之外，多个中国原研第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的III期注册临床研究也已在国内开展。相信第三代EGFR-TKI治疗中国早期和晚期NSCLC疗效和安全性的数据结果将在不久的未来诞生。