​Nature | 刘洋等揭示新冠病毒刺突蛋白N501Y突变增强病毒感染和传播

2021年11月24日，美国德克萨斯大学医学分部（The University of Texas Medical Branch，UTMB）的刘洋博士及其同事在Nature发表了题为The N501Y spike substitution enhances SARS-CoV-2 infection and transmission 的文章。在该研究中，使用了人原代呼吸道上皮细胞系统和仓鼠动物模型对新冠病毒Alpha突变株（B.1.1.7株）刺突蛋白（spike）上的所有氨基酸点突变进行了评估；结果发现，其中的第501号氨基酸由天冬酰胺到酪氨酸的替换，使得病毒刺突蛋白和人ACE2受体结合能力显著性提升，是新冠病毒感染和传播能力提升的决定性因素。该项研究解释了新冠病毒Alpha株在2020-2021年在全球范围内迅速流行扩散的原因。近期出现并加速扩散的Delta突变株（B.1.617.2株）也开始出现N501Y突变，提示新冠病毒依然存在流行加剧的可能。

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）自2019年起，在全球范围内大规模暴发流行并持续至今；截至目前已造成接近2.6亿人次感染和520万死亡，严重威胁人类健康和公共卫生安全。伴随着新冠病毒的流行，在英国、南非、巴西、印度等地相继出现了多种新型的变异病毒，有多项证据表明这些变异病毒具有感染能力增强，传播速度加快，发生免疫逃逸等特征；它们迅速向全球各地扩散，造成了极大社会恐慌。对病毒遗传进化的研究，能确定引发新型变异病毒传播优势的遗传决定因素，揭示其造成病毒感染能力增强的分子机制；从而帮助我们更好的预警和防控未来潜在的变异毒株爆发事件。

2020年起，新冠病毒Alpha毒株首先在英国出现，并迅速的在全球范围内扩散蔓延。在仓鼠等动物模型上的感染性竞争实验（Competition assay）表明，Alpha毒株的刺突蛋白是造成其感染和传播能力上升的核心蛋白。刺突蛋白是介导新冠病毒与宿主细胞结合，以及病毒侵入的重要结构蛋白；它的变异会影响病毒的宿主范围，组织嗜性，传播能力和致病性。与较早出现和流行的D614G突变株 (具有D614G突变的USA-WA1/2020株) 相比，Alpha株刺突蛋白上有着额外的8个保守氨基酸突变。研究人员在D614G株的骨架上分别构建并拯救了含有这8个氨基酸单点突变的重组新冠病毒，并使用感染竞争实验模拟自然界中病毒真实的竞争进化过程；分别比较了这些氨基酸点突变相较于野生型D614G病毒在仓鼠动物模型上的感染和传播能力变化。实验结果表明，只有N501Y突变可以稳定在仓鼠的上呼吸道，气管和肺部增强病毒感染，并重现完整刺突蛋白增强病毒感染和传播能力的表型。随后，研究人员在多种细胞系及人呼吸道上皮细胞系统上验证了刺突蛋白N501Y突变对病毒感染能力的增强。

N501Y突变位于病毒的受体结合区域（Receptor Binding Domain），其变化很可能导致病毒和受体结合能力的变化。人的血管紧张素转化酶2（ACE2）被证明是介导新冠病毒感染动物的最重要受体。因此，研究人员比较了N501Y突变病毒/野生型病毒的RBD蛋白和人ACE2受体的结合能力。结果发现，N501Y突变病毒和人ACE2受体的结合能力是野生型病毒的数百倍。这一系列实验结果表明，新冠病毒的刺突蛋白N501Y突变，是通过大幅增强病毒和ACE2受体的结合能力，使病毒更易于进入细胞；在病毒传播后能更迅速的在人的上呼吸道中建立稳定的早期感染；从而使Alpha毒株在和野生型病毒的竞争中胜出，成为全球范围内最广泛流行的毒株。值得庆幸的是，在刘洋博士的其它研究中（NEJM, Liu et al.,2021a；NEJM, Liu et al.,2021b），证明了Alpha毒株在其进化中并未获得逃逸人体免疫识别的能力；接受了新冠疫苗接种的人群对Alpha毒株有着比对野生毒株更高的抵抗能力。全球范围内的疫苗接种对控制Alpha毒株的流行扩散，有着非常重要的意义。

美国德克萨斯大学医学分部（UTMB）的Scott Weaver教授和史佩勇教授是该文章的共同通讯作者。美国德克萨斯大学医学分部（UTMB）的刘洋博士、刘建英博士、Kenneth Plante博士是文章的共同第一作者。该研究的第一作者刘洋博士是2018年吴瑞奖学金获得者，现为深圳湾实验室传染病所特聘研究员，其研究方向为新发和再发病毒传染病的遗传进化；课题组招聘科研助理和博士后（http://www.szbl.ac.cn/careers/recruitment/520.html），欢迎感兴趣的青年才俊加入。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04245-0