国家“十二五”科技重大专项—扶正化瘀联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化连续发表两篇英文文章

第一篇文章标题为《 Treatment of HBV Cirrhosis with Fuzheng Huayu Tablet and Entecavir: Design of a Randomized, Double-Blind, Parallel and Multicenter Clinical Trial》，发表了其中一个方案的研究设计。研究注册号：NCT02241590。该文章刊录于《Chin J Integr Med》杂志。

研究背景：抗病毒治疗可使慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化消退，但对肝硬化的作用有限。中药（代表药物扶正化瘀片，FZHY）对 CHB 患者具有显著的抗纤维化作用。为探索扶正化瘀片是否在 CHB 肝硬化病人中依然有逆转肝纤维化的效果，课题特意选取肝穿确认肝组织学 Ishak 评分≥F5的患者入组。

研究目的：为观察 FZHY（中成药扶正化瘀片）在乙型肝炎病毒（HBV）肝硬化患者中的安全性和有效性，在中国进行了一项大样本的随机、双盲、安慰剂对照、平行和多中心试验，涉及 20 个研究中心。与此同时，建立大型临床信息库与生物样本库建库以供长期随访。所有患者均经过肝组织活检等入排标准，经过病理专家组（含组长）盲态病理评价。该研究共纳入 700 名核苷初治乙肝肝硬化患者（Ishak 肝纤维化评分≥F5），随机分为两组，分别接受恩替卡韦片（0.5mg/Qd）和 FZHY 安慰剂（1.6g/Tid）或恩替卡韦片（0.5mg/Qd ）和 FZHY 片（1.6g/Tid）治疗。主要观察终点：第 48 周的组织学改善（治疗后肝组织 Ishak 分期下降≥1分定义为改善）。次要观察指标：使用无创方法（综合了瞬时弹性成像检查、血清学肝纤四项检查、Fibrotest评分）从研究的基线到第 48 周肝纤维化的下降。严格记录不良反应，如胃部不适、头痛、疲劳、头晕、恶心等。通过这项研究，希望抗病毒药物（如ETV）和抗纤维化中药（如 FZHY）的联合治疗方案——双抗疗法能为 HBV 肝硬化的治疗策略提供可靠的证据。

另一篇发表在《Contemporary Clinical Trials Communications》上，报道了扶正化瘀片十二五课题中另一个研究方案的研究设计，标题为《Safety and therapeutic effects of anti-fibrotic Traditional Chinese Medicine Fuzheng Huayu on persistent advanced stage fibrosis following 2 years entecavir treatment: Study protocol for a single arm clinical objective performance criteria trial》。

研究背景：用 NAs 或干扰素-α 有效抑制 HBV 复制可以逆转纤维化的病理过程，但仍有一些患者在获得了抗病毒应答、肝功能血清学指标复常后，肝纤维化仍未消退。这部分患者通常在基线时表现为肝硬化。因此，对于乙肝病毒（HBV）导致的肝硬化患者，合理地联合抗病毒药物和抗纤维化药物，是否能有效改善 CHB 患者的纤维化程度呢？FZHY（扶正化瘀片）是一种植物药中成药，有证据表明其对轻度至中度肝纤维化均有疗效。

该临床试验的研究目的：评估中药（FZHY 和草药颗粒）和恩替卡韦联合治疗乙肝病毒性肝硬化的疗效和安全性。

研究方法：招募恩替卡韦治疗 2 年后表现出良好抗病毒疗效的乙肝肝硬化（Ishak肝纤维化 评分≥F5）的患者，进行一项单臂临床试验。在中国大陆的 20 个中心进行，为期 60 周，包括 48 周的治疗观察和 12 周的随访。主要纳入标准包括 HBsAg 阳性超过 6 个月，恩替卡韦治疗 2 年，HBV DNA 低于 20 IU / ml，肝纤维化分期≥F5 和 Child-Pugh 评分<7（A 期）。考虑到第二次肝活检有 20％的脱落和 60％的患者依从性，样本量估计约为 190 人，因此将招募 350 名参与者。根据中医临床模式，将所有符合条件的参与者分为 3 个亚组，所有患者服用恩替卡韦片（0.5mg/Qd），扶正化瘀片（1.6g/Tid），以及特定的中药颗粒剂Tid，这取决于中医临床决定（CPs）的差异。对患者进行 48 周的治疗，并在 12、24、36、48 周和 60 周进行随访。患者在 48 周课题结束时接受第二次肝活检，然后进行  12 周的随访。根据肝病病理学专家组的一致的评估，主要终点是评估从基线到第 48 周肝纤维化分期的 Ishak 评分下降≥1分的受试者的比例。次要终点是 B超、肝纤维化生物标记物。将记录 60 周的不良事件（AEs），并评估联合治疗的安全性。同时，对这三个亚组的疗效进行分层和分析。

越来越多的证据表明肝纤维化是可逆的，抗肝纤维化已成为慢性肝病临床治疗中不容忽视的问题。肝硬化是进行性肝纤维化的晚期阶段，在我国以病毒性肝炎肝硬化多见，尤其是慢乙肝所致后的肝硬化，其带来的一系列的严重并发症可显著影响患者的生存状况。虽然抗病毒治疗可导致慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化消退，但经研究显示单用抗病毒治疗对改善肝硬化的作用有限，病因治疗不能完全阻止肝纤维化。既往已有临床研究经证实：单独或联合使用扶正化瘀抗肝纤维化药物可显著提高肝纤维化逆转率。本研究针对慢乙肝肝硬化患者进行课题设计，目的是研究抗病毒药物恩替卡韦联合抗纤中成药扶正化瘀片是否能提供更好的肝硬化的组织学转归，为肝硬化的治疗提供详实的循证医学证据。

目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何化学或生物抗肝纤维化药物，今年 6 月 29 日美国 FDA 拒绝了奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎（ NASH）所致肝纤维化 的上市申请，多个企业研发的治疗非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化研究均遭遇失败。但我国在用中医治疗慢性肝病方面拥有悠久的历史和丰富的经验。扶正化瘀片作为肝病领域第一个走向国际的中药，此次“十二五”大型中西医结合临床研究将进一步促进中医药的现代化与国际化发展，具有重大的临床意义，让我们期待研究结果能早日揭示！