撰文 | Qi
对于肌层浸润性尿路上皮癌
（UC）
患者，推荐基于顺铂的化疗后进行根治性膀胱切除术，已在24-42%的患者中观察到病理学完全缓解
（pCR）
，然而，一些患者不适合接受以顺铂为基础的化疗，预后仍然很差。为此，之前的工作使用易普利姆玛
（易普利姆玛）
3 mg/kg
（抗CTLA-4）
加纳武单抗
（nivolumab）（抗PD-1）
治疗局部晚期UC
（III期；cT3-4aN0或cT1-4aN1-3）
患者
（NABUCCO试验的队列1）
【1】
，在11名(46%)患者中观察到pCR，在14名(58%)患者中观察到无残余肌层浸润性疾病
(ypT0/Tis/Ta/T1N0)
。由于免疫治疗相关的不良事件
(irAE)
，6名
(25%)
患者错过了第三个治疗周期
（纳武单抗3 mg/kg）
，导致对纳武单抗的暴露相对较低。因此，仍需要对药物的疗效和耐受性方面进行进一步的优化。
最近，来自荷兰泌尿肿瘤研究小组
（DUOS）
的van der Heijden团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为
High- or low-dose preoperative ipilimumab plus nivolumab in stage III urothelial cancer: the phase 1B NABUCCO trial
的文章，
他们试图在NABUCCO试验的队列II中对易普利姆玛加纳武单抗的疗效和耐受性进行进一步优化，并证明III期UC需要高剂量易普利姆玛加纳武单抗，而血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）的缺失可以预测PFS。
为了进一步优化易普利姆玛加纳武单抗的疗效和耐受性，作者将患者1:1随机分配为接受两个周期的易普利姆玛3 mg/kg加纳武单抗1 mg kg−1
（队列2A）
或易普利姆玛1 mg/kg加纳武单抗3 mg/kg
（队列2B）
，随后均接受纳武单抗3 mg/kg。在队列2A 中观察到6名
(43%)
患者的pCR，在队列2B中观察到1名
(7%)
患者的pCR，队列2A的pCR率与队列1相似，但队列2B中的pCR率显着降低。队列2A的8名
(57%)
和队列2B的4名
(29%)
在手术后没有残留的肌层浸润，值得注意的是，与队列1相比，队列2B中≥3级irAE的患者比例显着降低。
根治性膀胱切除术是一种具有相当高发病率和死亡率的外科手术，考虑到易普利姆玛加纳武单抗治疗后的高pCR率，手术切除可能并不必要，但目前的诊断工具无法准确预测新辅助治疗后的反应。为了评估两种药物联用对局部晚期肌层浸润性膀胱癌
（MIBC）
的影响，作者利用全外显子组测序确定了队列1所有患者的肿瘤特异性遗传变异，并从患者尿液和血浆中分离出细胞游离DNA。在任何时间点，尿液中的平均估计变异等位基因频率
（eVAF%）
在反应者
（ypT0/Tis/Ta/T1N0）
和无反应者
（≥ypT2或N+）
之间没有统计学差异，而血浆eVAF%在反应者中显著降低，在13名
(93%)
反应者和4名
（40%）
无反应者的血浆样本中未检测到ctDNA。为了验证上述结果，作者进一步评估了队列2中在荷兰癌症研究所接受治疗的患者的血浆ctDNA，在5名
(100%)
反应者和2名
(18%)
无反应者的术前血浆中未检测到ctDNA。最后，作者还分析了血浆中能检测或不能检测到ctDNA患者的PFS，发现ctDNA缺失与PFS之间存密切关联。
总的来说，这项工作虽然指出术前治疗后尿液ctDNA缺失无法预测PFS或总生存期，而血浆中ctDNA的缺失可以预测病理反应和PFS，从而有助于确定接受两药联用治疗后保留膀胱策略的患者，但还需要在更大规模的研究中进行验证。目前正在进行的INDIBLADE试验
（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT05200988）
将评估术前易普利姆玛加纳武单抗继以放化疗作为保留膀胱策略的疗效。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-02199-y
制版人：十一
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3. Chalabi, M. et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat. Med. 26, 566–576 (2020).
4. Vos, J. L. et al. Neoadjuvant immunotherapy with ipilimumab plus nivolumab induces major pathological responses in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Nat. Commun. 12, 7348 (2021).
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