胃肠道间质瘤（GIST）的治疗新策略

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关键词：新策略

资讯来源：生物制药小编

发布时间： 2022-03-27

胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的软组织肉瘤类型，年发病率在全世界每百万人中有20例左右。GIST在本世纪产生KIT 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物之前，由于缺乏有效的药物治疗，晚期疾病患者的预后非常差。KIT突变是发现GIST的第一个也是最普遍的驱动因素，随着第一个KIT TKI imatinib(伊马替尼)的开发，彻底改变了GIST疾病患者的治疗方法。现在可以通过分子诊断测试确定99%的GIST患者的驱动程序突变，也已经开发出治疗不同亚型的GIST的疗法。目前，FDA批准了7种治疗晚期GIST的药物：imatinib(伊马替尼)、sunitinib（舒尼替尼）、regorafenib(瑞戈菲尼)、ripretinib（瑞普替尼）、avapritinib (阿伐普利尼)、larotrectinib(拉罗替尼)和entrectinib(恩曲替尼) ，其均为TKI。虽然这些药物对治疗某些GIST亚型非常有效，然而，一些较罕见的分子亚型仍然缺乏有效的治疗方法，另外靶向治疗药物会产生耐药性，因此临床挑战仍然存在，需要开发新的安全有效并且克服耐药的药物。

GIST生物学

GIST可以发生在整个胃肠道，最常发生在胃(60-65%)，其次是小肠(20-25%)、直肠(3-5%)、结肠(1-2%)、食道(1%)和其他部位(8-10%)。但是，他们的具体分子分布和生物学可能在解剖部位之间有所不同。不同的GIST分子亚型由个体的驱动程序改变来定义。三种主要的分子亚型KIT突变体、PDGFRA突变体或SDH缺陷占据了GIST患者的近95%。其他各种罕见的分子驱动因素包括NF1、PIK3CA或RAS等突变体，只有大约1%的GIST缺乏已知的驱动因素(图1)。

图1. GIST分子亚型总结

GIST靶向药物

在2000年之前，没有有效的药物治疗晚期胃肠道间质瘤患者。GIST对用于治疗其他肉瘤的化疗药物的敏感性很差。在本世纪唯一有效的胃肠间质瘤治疗方法是外科手术，这种疗法是为了治疗局部疾病或通过选择性切除来减轻晚期GIST患者的症状。

1998年在GIST中发现KIT突变使得人们认为开发KIT抑制剂可能对治疗这种疾病有效。大约在这个时候，伊马替尼被确定为一种有效的KIT TKI，具有对抗KIT突变形式的活性，并且已经接受了广泛的临床测试，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。伊马替尼是个多激酶抑制剂，具有ABL、KIT、PDGFRA等激酶抑制活性,是治疗GIST的理想药物。因此，伊马替尼作为治疗GIST的方法在几个二期研究和随后的几个大型国际随机三期试验中被评估。在这些研究中，伊马替尼具有较高的临床受益率(70-84%)，中位PFS持续时间为20个月。这些结果使得2001年FDA批准伊马替尼用于GIST。目前，伊马替尼是GIST的一线治疗药物，接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者的中位总生存期从12个月增加到4-5年，10年总生存期估计为10-20%。然而，高达5%的患者对伊马替尼不耐受，仅凭毒性需要改变治疗方案，而且大多数接受伊马替尼敏感的GIST患者大多会产生耐药性并最终恶性进展。伊马替尼的成功对胃肠道间质瘤的治疗、药物开发产生了重要影响。目前批准的治疗GIST的其他TKI疗法是都是根据伊马替尼的局限性而发展的，包括 sunitinib（舒尼替尼）、Regorafenib(瑞戈菲尼)、ripretinib（瑞普替尼）、avapritinib (阿伐普利尼)、larotrectinib(拉罗替尼)和entrectinib(恩曲替尼) (图2)。但所有靶向治疗药物均会产生耐药性，因此GIST的治疗仍面临持续的挑战，也需要开发更加安全有效并且克服耐药的药物。

图2. GIST信号通路、药物靶点和目前批准的TKI疗法

免疫疗法

免疫治疗方法对某些组织的晚期肿瘤(如黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌)疗效显著。然而，免疫检查点抑制剂，包括作为PD-1单一药物或与CTLA4抗体的联合使用，到目前为止在GIST患者中仅显示出一般的活性。例如，在一项关于nivolumab与nivolumab加ipilimumab的随机II期研究中，单一治疗组的PFS持续时间中位数为11.7周，而联合治疗组仅为8.3周，但有3名患者的PFS持续时间超过1.5年，这表明如果能够确定这些长期应答者的治疗前特征并用来选择患者进行治疗，GIST的免疫治疗方法也许是可行的。与这些临床结果相似，PD-1或PD-L1抗体治疗对GIST小鼠模型肿瘤生长无影响。然而，与单药伊马替尼相比，向伊马替尼添加抗PD-1抗体则显着延缓了肿瘤生长。因此，在临床研究中测试TKI与免疫疗法的组合也许是可行的。目前PD-L1抗体avelumab和KIT/PDGFRA TKI axitinib的组合目前正在II期AXAGIST研究，该研究涉及用伊马替尼和舒尼替尼治疗后进展为晚期GIST的患者（NCT04258956）。

ADCs 药物

2021年， GPR20被鉴定为ADC治疗的新型GIST特异性靶抗原。GPR20是一种G蛋白偶联受体，被发现在绝大多数GIST中强烈表达，但在其他非恶性组织或肉瘤类型中均未发现。基于这些发现，使用人源化抗GPR20抗体，蛋白酶可切割的马来酰亚胺-Gly-Gly-Phe-Gly四肽基接头和exatecan衍生物拓扑异构酶I抑制剂payload（deruxtecan）产生了ADC药物DS-6157a（图3）。

图3. DS-6157a的作用机制

在体外和患者来源的异种移植模型中，无论是否存在继发性的耐药突变，DS-6157a被证明对KIT突变的GIST细胞具有抗肿瘤活性(图4)。目前DS-6157a在晚期GIST患者中已处于I期临床研究（NCT04276415）。当然这种方法的成功部分将取决于GPR20的表达，因此需要开发诊断GPR20免疫组织化学测定法。

图4. DS-6157a的体内药效实验

小编总结

过去几年已经产生了针对KIT以外的GIST驱动因素的新策略，为大约80-90%的晚期GIST患者提供了有效的治疗方法。然而，目前TKI疗法的局限性对长期疾病控制提出了挑战，并且GIST的一些亚型本身对这些药物不敏感。因此，将需要替代方法来更好地管理晚期GIST。随着新型疗法，如ADCs药物，免疫疗法的出现，GIST患者的最佳治疗顺序将会不断完善。

参考文献

1.New treatment strategies for advanced-stage gastrointestinal stromal tumours.

2.Gastrointestinal stromal tumours.

3.PD-1/PD- L1 blockade enhances T -cell activity and antitumor efficacy of imatinib in gastrointestinal stromal tumors.

4.Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-in-Class Antibody–Drug Conjugate.

临床数据。