前沿 | 温度低一点，寿命长一点！《自然-衰老》揭示实现“冻龄”的关键

▎药明康德内容团队编辑   

古往今来，人们一直想要参透长生不老的奥秘，尝试了很多延长寿命的方法。有一种延长寿命的方法在一个多世纪前就已经被人们注意到，并且在不少实验中显现出效果，那就是适度降低体温。

然而，为什么适度降低温度就有可能影响健康、延长寿命？日前，德国科隆大学（University of Cologne）的研究人员通过衰老研究领域的经典模式生物秀丽隐杆线虫（C. elegans），进一步解释了这种“冻龄“策略的潜在机制。

根据他们发表在《自然》子刊Nature Aging上的新研究，低温有助于减少蛋白质功能障碍，从而避免衰老过程中因受损或错误蛋白质积累而发生各种疾病。

研究人员重点关注了低温对于蛋白酶体（proteasome）的功能有什么影响。因为这种蛋白质复合物的是细胞用来消除多余、受损或错误折叠的蛋白质的主要机制。而很多与年龄增长有关的疾病，比如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病，都与病理性蛋白逐渐积累增加有关。

实验结果表明，当线虫暴露在15°C的低温时，相比20°C、25°C，不仅寿命显著延长，而且其蛋白酶体的活性也急剧增加。具体来说，蛋白酶体包含三种不同的亚基，用于水解不同性质的氨基酸，而低温特异性地激活了其中类胰蛋白酶（trypsin）亚基的活性。

▲较低的温度（15℃）特异性提高了线虫体内蛋白酶体的类胰蛋白酶活性（图片来源：参考资料[1]）

进一步通过定量蛋白质组学分析发现，低温提高蛋白酶体亚基活性的关键在于一种蛋白酶体激活子PSME-3。过量表达PSME-3可以进一步提高15℃时的蛋白酶体活性，延长线虫寿命。相反通过基因敲除，PSME-3缺乏的情况下，低温对蛋白质水解的促进作用受到抑制。

线虫疾病模型的实验结果表明，本身表达致病突变蛋白质（如亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症相关的蛋白）时，低温可以减少疾病相关蛋白随衰老而积累增加；但如果缺少PSME-3，低温的这种帮助就很有限。

尽管上述实验结果都来自简单的线虫，但实际上人类细胞中也有与PSME-3同源的蛋白酶体激活子PA28γ/PSME3。研究作者进一步证明，将培养的人类细胞暴露于比正常体温略低的温度——36°C，也会激活PA28γ/PSME3，并通过这一激活子激活类胰蛋白酶的活性，减少与疾病相关的蛋白质变化和神经变性。

因此，这些发现进一步支持了适度低温在不同物种中有广泛的有益作用，对多种衰老相关疾病的预防有潜在意义。研究作者表示还将继续探索PA28γ/PSME3的作用及其潜在的治疗效果，或许未来我们可以有办法不用挨冻又享受“冻龄”的效果。

参考资料：

[1] Lee, H.J., Alirzayeva, H., Koyuncu, S. et al. Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00383-4

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