Cancer Research | 李斌团队揭示RNA甲基化修饰调控食管癌转移的新机制及干预策略

食管癌患者的5年生存率低于30%，有研究报道，90%的肿瘤患者死于肿瘤的复发和转移，其分子机制复杂，涉及多阶段、多步骤、多基因的变化。目前对肿瘤的转移过程及其分子机制认识不足，缺乏针对肿瘤转移的预警方案和治疗策略，是当前基础研究和临床治疗面对的共同难点和亟待解决的难题。

因此，阐明肿瘤转移过程中的关键基因及其调控机制，将为肿瘤转移发生机理的研究提供有价值的线索，也将为食管癌患者的临床诊断、预后及干预治疗提供新的靶标。

2022年7月5日， 广州医科大学附属第五医院李斌课题组  在《Cancer Research》杂志上发表了题为“Anti-HIV drug elvitegravir suppresses cancer metastasis via increased proteasomal degradation of m6A methyltransferase METTL3”的文章，报道了 m6A甲基转移酶METTL3通过EGR1/Snail信号通路调控食管癌细胞侵袭转移，并发现HIV整合酶抑制剂Elvitegravir(埃替格韦) 可以直接与METTL3结合，并招募E3泛素连接酶STUB1促进其泛素化降解。

该研究首先利用CRISPR/Cas9技术和全基因组sgRNA文库筛选与食管癌转移相关基因。其中METTL3在课题组前期建立的高度侵袭转移的食管癌细胞动物模型、临床肿瘤组织中显著高表达且与患者预后密切相关。

为了探究METTL3在食管癌中高表达的机制，作者通过一系列筛选发现KAT2A与SIRT2可以调控METTL3启动子区域H3K27ac信号富集，进而导致METTL3在食管癌中显著高表达。 通过功能获得和功能缺失实验确定了METTL3蛋白对食管癌侵袭转移的影响。

为了进一步解析METTL3/m6A调控细胞侵袭转移的分子机制，作者进行了RNA甲基化测序（MeRIP-seq）及转录组测序（RNA-seq），结合分子生物学实验的深入验证，发现METTL3增加EGR1 mRNA的m6A修饰，而m6A识别器YTHDF3识别并结合到EGR1 mRNA的m6A位点，增强EGR1 mRNA的稳定性，从而增强Snail转录水平促进食管癌侵袭转移。

为了加速开发METTL3的抑制剂，作者运用虚拟筛选结合Invasion实验，在美国食品和药品管理局（FDA）批准的药物库中检测了1443种小分子化合物。作者发现 Elvitegravir通过促进METTL3与E3泛素连接酶STUB1的相互作用，进而增强METTL3的泛素化降解，证实该药物对细胞侵袭和转移有明显的抑制作用。

总的来说，该研究阐明了 食管癌侵袭转移的关键信号通路：METTL3→EGR1 m6A→Snail。

同时，这项研究也探索了HIV整合酶抑制剂Elvitegravir(埃替格韦)对肿瘤转移的抑制作用，为食管癌治疗提供潜在预后和治疗靶点及药物，为肿瘤精准治疗提供新思路、新选择。

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广州医科大学附属第五医院李斌教授是本论文通讯作者，博士生廖龙、何妍是该论文的共同第一作者。南方科技大学的李妍教授和暨南大学的何庆瑜教授也为该研究做出了重要贡献。

李斌教授团队围绕主要基于细胞动物模型和多组学分析，进行肿瘤靶点筛选鉴定、翻译后修饰表观遗传研究及靶向干预探索。近期发表Nature Communications、Advanced Science、Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research、Acta Pharmaceutica Sinica B、Cancer Communications 等相关研究，课题组拟招收医学、生物学及生物信息学方向的副研究员、助理研究员、博士后和科研助理若干。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4124

文章来源：BioArtMED

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