科学家揭示睡眠会参与慢性疼痛的形成，为开发慢性疼痛疗法提供新思路

         

慢性疼痛，是一种复杂的神经系统疾病，表现为长期存在的疼痛感及负面情绪等症状，给患者身体和精神造成极大的累积性伤害。遗憾的是，目前尚无任何有效治疗慢性疼痛的药物。罹患慢性疼痛的人往往会同时伴随睡眠失调的症状。

         

人的睡眠与慢性疼痛是否存在一定联系呢？如果能回答好这个问题，那么慢性疼痛的患者或许可通过调节睡眠质量或通过睡眠相关疗法，起到缓解或治疗慢性疼痛的作用。

                   

图丨小鼠在睡眠过程中慢性疼痛形成过程的艺术化呈现（来源：周航）

         

近期，美国哥伦比亚大学医学中心的科研团队为该问题提供了明确的生物学答案，也解决了领域内 50 多年来“悬而未决”的难题。该团队利用多种先进实验技术首次观察到睡眠参与慢性疼痛形成的过程，证明了二者之间的因果关系，并揭示了背后的大脑神经环路基础。具体来看，该神经通路所经过的途径为：感觉神经纤维的损伤端→背根神经节→脊髓→中脑臂旁核→基底前脑核团→初级感觉皮层。

         

从临床角度，这项研究为慢性疼痛的治疗提供了新的思路，对睡眠相关疗法和靶向药物的开发等方面具有重要的指导价值。

         

图丨非快速眼动睡眠过程中参与慢性疼痛形成的神经环路示意图（来源：Nature Neuroscience）

         

日前，相关论文以《一条睡眠活跃的基底皮质通路，对慢性疼痛的形成与维持至关重要》（A sleep-active basalocortical pathway crucial for generation and maintenance of chronic pain）为题发表在 Nature Neuroscience 上 [1]，

         

美国哥伦比亚大学麻醉系副研究员周航博士为该论文第一作者，该校终身副教授、实验室主任杨光教授为论文通讯作者。

         

图丨相关论文（来源：Nature Neuroscience）

         

杨光对媒体表示：“我的实验室一直对睡眠在学习与记忆中的关键作用保持高度兴趣，我们和合作者的一系列研究揭示了睡眠在动物学习活动后关键性地参与相关记忆的形成，并且发现了一系列神经突触机理[2, 3]。”

         

“我对各种动物行为背后的神经环路基础感兴趣，其中就包括睡眠、学习与记忆。我对‘睡眠与慢性疼痛的关系’这一‘未解之谜’保持高度的好奇心，并决定对这个问题进行深入探索。”周航说。

为探寻该问题的答案，周航等人从以往文献中总结了大量线索，从而使问题进一步凝练为：非快速眼动（Non-Rapid Eye Movement Sleep，NREM）睡眠会不会参与疼痛记忆的形成，并与慢性疼痛的形成与维持密切相关？

         

为了回答这个问题，该团队在一种神经病理性慢性疼痛动物模型（即坐骨神经分支选择性损伤，Spared Nerve Injury，简称 SNI）上进行了相关研究。周航与其所在团队在实验过程中，发现了有趣的现象:在小鼠 SNI 手术三天后，大脑初级感觉皮层（Primary Somatosensory Cortex, 简称 S1）兴奋性神经元的自发性钙活动在 NREM 睡眠条件下，增强效果明显；并且，这种增强幅度显著高于大脑清醒或其他睡眠阶段的钙活动变化。

         

“我们推测，该现象与外周神经损伤引发的慢性疼痛的形成过程密不可分。在微观上，它可能参与了‘疼痛记忆’相关神经突触可塑性的形成过程。”周航说。

         

图丨睡眠期间疼痛小鼠 S1 区域锥体神经元和 VIP 中间神经元钙活动增强（来源：Nature Neuroscience）

         

通过进一步探索，他们观察到，在 NREM 睡眠过程中，S1 兴奋性神经活动的加强是由 VIP 中间神经元的细胞活动增强所引发的。

         

得到这个初步结论后，该团队开始尝试寻找慢性疼痛形成的神经环路基础。他们发现，在 NREM 睡眠时，VIP 神经元活动之所以显著增强，是因为基底前核团（Anterior Nucleus Basalis, 简称 aNB）的乙酰胆碱神经元通过单突触连接对它们释放了更多的神经调质—乙酰胆碱。

         

值得注意的是，在健康动物大脑中，aNB→S1 投射神经元在 NREM 睡眠时只会释放少量乙酰胆碱。他们在单突触水平上进一步证明了，在 NREM 睡眠时乙酰胆碱释放的异常增加会导致 S1 兴奋性神经元的突触可塑性变化，并且这些可塑性变化与慢性疼痛的形成密切相关。

         

那么，aNB→S1 投射神经元释放的乙酰胆碱为何会在 NREM 睡眠时异常增加呢？他们进一步揭示了其背后的神经通路，即：感觉神经纤维的损伤端→背根神经节→脊髓→中脑臂旁核→基底前脑核团→初级感觉皮层。

         

在揭示神经环路和分子靶点的基础上，该团队还进一步利用多种先进实验技术进一步证明，在 NREM 睡眠过程中调控该神经通路和相关分子靶点能够有效治疗慢性疼痛。这些实验证明了 NREM 睡眠关键性地参与了慢性疼痛的形成与维持过程。

         

综合上述发现和相关实验，睡眠与慢性疼痛的关系也愈发清晰。简单来总结，该团队揭示了在非快速眼动睡眠（NREM 睡眠）状态下，外周神经损伤可引发 aN B→S1 乙酰 胆碱释放的异常增加。

         

这会让 VIP 神经元活动进一步增强，使兴奋性神经元更加活跃，诱发神经突触可塑性的变化，促进“慢性疼痛记忆”在大脑皮层中的编码，最终导致慢性疼痛的形成。总之，这项研究为慢性疼痛的治疗提供了新的思路，对睡眠相关疗法和靶向药物的开发等方面具有重要的指导价值。

         

图丨周航（来源：周航）

周航博士先后在清华大学、纽约大学和哥伦比亚大学（杨光教授课题组）从事博士后研究工作，现任哥伦比亚大学麻醉系副研究员。他本科毕业于清华大学生物医学工程系（工学学士），博士毕业于清华大学医学院（理学博士），具有电机工程与生物学交叉学科背景。

         

在加入杨光实验室之前，他利用交叉学科方法研究学习与记忆背后的突触可塑性调控机理、神经突触计算等方面，并且对动物行为背后的神经环路基础抱有浓厚的兴趣。

         

在这项研究中，他主导了科研思路和实验设计，独立开发和利用了多种先进实验技术。他认为，杨光教授严谨的治学态度、敏锐的科研直觉、课题组开放的学术氛围、以及团队在活体动物双光子显微成像技术上的丰富经验都为这次揭示“睡眠与慢性疼痛”的机理奠定了必不可少的基础。

参考资料：

1. Zhou, H., et al. A sleep-active basalocortical pathway crucial for generation and maintenance of chronic pain. Nat Neurosci (2023). https://www.nature.com/articles/s41593-022-01250-y

2.Yang, G., et al. Sleep promotes branch-specific formation of dendritic spines after learning. Science 344, 1173-1178 (2014).

3.Li, W., et al. REM sleep selectively prunes and maintains new synapses in development and learning. Nat Neurosci 20, 427-437 (2017).

运营/排版：何晨龙

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