▎药明康德内容团队报道

近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，葛兰素史克（GSK）已经启动了一项代号为B-Well 1的国际多中心3期研究中国部分，以期在慢性HBV感染受试者中评估bepirovirsen给药24周在“功能性治愈”方面的治疗效应。公开资料显示，bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，GSK公司曾在新闻稿中表示，其2b期临床试验积极数据已看到了“功能性治愈”乙肝的可能。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网

乙肝是由于乙肝病毒感染引起的肝脏疾病，慢性乙肝可能会进一步恶化，发展成肝硬化以及肝癌等疾病。虽然目前的疗法很难完全根治乙肝，但实现“功能性治愈”乙肝已成为很多科学家们追逐的目标。“功能性治愈”指的是虽然我们无法彻底将病毒清除出人体外，但通过治疗可以将其限制在非常低的水平，低到在血液中都无法被检测出的地步。研究人员也期望在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而无需继续接受药物的治疗。

公开资料显示，bepirovirsen（GSK3228836）最初由Ionis Pharmaceuticals发现，并在2019年通过协议转为由GSK公司与Ionis公司共同开发。此前，该产品已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，拟用于慢性乙型肝炎的治疗。

Bepirovirsen的特点在于，它就像锁和钥匙那样，能精准匹配乙肝病毒的RNA，并召唤肝细胞里的酶，摧毁来自乙肝的RNA，让它失去活性。这样一来，乙肝病毒就无法复制，也不能产生乙肝病毒抗原。此外，这种药物还能进一步刺激人体免疫系统，协助其消灭血液中的乙肝病毒。换句话说，bepirovirsen可以双管齐下，一方面抑制乙肝病毒的复制，一方面促进免疫系统对乙肝病毒的攻击，减少乙肝慢性感染。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此次GSK公司启动的是一项3期、多中心、随机、双盲研究，针对核苷（酸）类似物经治的乙肝表面抗原（HBsAg）阴性慢性乙型肝炎病毒感染受试者，旨在确认bepirovirsen 300毫克每周一次持续给药24周（含负荷剂量）相较于安慰剂组的有效性、安全性、PK特征以及HBsAg抑制的持久性。该试验中国部分主要研究者为南方医科大学南方医院侯金林医生，计划在中国入组107人。

图片来源：123RF

在海外，bepirovirsen已在2b期临床试验中获得积极结果，展现了“功能性治愈乙肝”的潜力。在这项试验中，总计457名慢性乙肝患者接受了不同剂量的bepirovirsen的治疗，他们中大约一半同时在接受核苷/核苷酸类似物（NA）治疗，另一半没有接受NA治疗。此前发布的中期结果显示，接受300毫克bepirovirsen治疗24周后，大约有26%~29%的患者的乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可检测的最低水平。

为期24周的随访观察显示，停药24周后，曾经接受300毫克bepirovirsen治疗24周的患者中，9%~10%的患者仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的状态。进一步分析发现，在这些停药24周仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的患者中，一半患者能够产生抗乙肝蛋白抗体，显示患者的免疫系统被激活。

▲停药24周后的试验结果（图片来源：参考资料[4]）

这项研究的详细结果已经发布在医学期刊《新英格兰医学杂志》上。GSK公司曾在新闻稿指出，这些结果提供了bepirovirsen作为单药疗法或与核苷/核苷酸类似物（NA）联用，达成“功能性治愈”的早期信号。

参考资料：

[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Apr 17， 2023, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

[2] Positive data for bepirovirsen from B-Clear phase IIb trial presented at American Association for the Study of Liver Diseases’ Meeting with simultaneous publication in the New England Journal of Medicine. Retrieved November 8, 2022, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/positive-data-for-bepirovirsen-from-b-clear-phase-iib-trial/

[3] GSK presents promising new data for bepirovirsen, an investigational treatment for chronic hepatitis B, Retrieved June 27, 2022, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/

[4] Yuen et al., (2022). Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2210027

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