Minjuvi在欧洲获批，弥漫性大B细胞淋巴瘤CD19靶向疗法竞争加剧

关键词： tafasitamab ；CD19；DLBCL

近日，Incyte公司和MorphoSys公司宣布EMA有条件批准 Minjuvi(tafasitamab) 的营销授权申请（MAA），适应症为：先联合来那度胺，后tafasitamab单药治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的成人患者。

tafasitamab是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，包含Xencor公司独有的XmAb®工程化Fc结构域，突显了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导B细胞肿瘤的裂解。

tafasitamab最初由Xencor公司开发，2010年MorphoSys从Xencor公司获得该药的全球独家开发和商业化授权。2020年1月，MorphoSys和Incyte公司就Tafasitamab达成一项全球合作及许可协议，据协议两家公司共同该药在美国的商业化，Incyte公司负责美国以外市场的商业化。2021年8月，Incyte公司又以超1.1亿美元的价格将该药在大中华区的开发和商业化权利授权给了诺诚健华。

CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物，tafasitamab被开发用于治疗多种B细胞恶性肿瘤。该药曾被FDA授予治疗DLBCL的快速通道资格、孤儿药资格和突破性药物资格，以及治疗慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的孤儿药资格。此外，该药还被EMA授予治疗DLBCL和CLL/SLL的孤儿药资格。

2020年8月，tafasitamab被FDA加速批准与来那度胺联合用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者，包括由低恶性淋巴瘤演进而来的DLBCL，以及不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的患者。

此次tafasitamab在欧洲获批是基于2期研究L-MIND的积极结果。该研究是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，旨在评估tafasitamab联合来那度胺治疗不符合ASCT的复发或难治性DLBCL患者的安全性和有效性。

截止2019年11月30日，该研究的两年随访数据显示：经独立审查委员会（IRC）评估，客观缓解率（ORR）为58.8%（47/80）、完全缓解率（CR）为41.3%（33/80）、中位缓解持续时间（mDOR）为34.6个月、中位总生存期（mOS）为31.6个月、中位无进展生存期（mPFS）为16.2个月。

这些数据与初步分析结果一致，证实在不符合ASCT资格的r/r DLBCL患者中，tafasitamab联合来那度胺治疗及随后的tafasitamab单药维持治疗方案具有持久的缓解（DoR）和改善的总生存期（OS）。

Tafasitamab的获批将为DLBCL患者提供一种新选择，但也将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的CD19抗体。

CD19是B细胞表面的跨膜蛋白，与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是B淋巴细胞表面的一种功能受体分子，在B细胞抗原受体识别抗原时构成B细胞双重抗原结合模型，参与B细胞内Ca2+的转运,调节B细胞的活化与增殖。CD19作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。

据美国癌症研究所（CRI）2019年9月在《自然综述·药物发现》上发表的文章《Immuno-oncology drug development goes global》，CD19已超越PD-1和PD-L1成为最热门的免疫肿瘤学靶点，同时也是最热门的细胞疗法靶点。目前，临床上以CD19为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADC）。

据统计，目前全球已经批准8款CD19靶向药物（详见下表），这些药物均属生物药，包括4款CAR-T疗法，2款单抗，1款ADC和双特异性抗体。从适应症上看，除了Uplizna，其他七款药物均被批准用于治疗血液肿瘤。

上述7款药物中，Yescarta于2017年10月被FDA批准用于接受过两线或以上系统性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL患者。Kymriah是全球批准的首款CAR-T疗法，于2018年5月在美国获批第二个适应症——复发/难治性大B细胞淋巴瘤，包括DLBCL、继发于滤泡淋巴瘤（FL）的DLBCL患者及高级别B细胞淋巴瘤。而Breyanzi于2021年2月被FDA批准用于治疗至少接受过两种全身性疗法的R/R大B细胞淋巴瘤成人患者，包括未指定的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。

CD19单抗Minjuvi的获批上市将与Yescarta、Kymriah和Breyanzi三款CAR-T疗法形成竞争之势。与CAR-T疗法相比，Minjuvi在临床上使用相对方便，且耗时较短。疗效上，Minjuvi与Kymriah、Yescarta和Breyanzi也具有可比性。此外，治疗成本上，CAR-T疗法较高，单抗Minjuvi却可以控制得比较低。