厚积薄发：替雷利珠单抗一线联合化疗治疗鼻咽癌III期临床研究 （RATIONALE 309）中期分析达到主要研究终点

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤（nasopharyngeal carcinoma, NPC），高发于东南亚、北非以及我国南方地区，2018年全球范围内新确诊鼻咽癌发病率接近13万，亚洲地区占全球新发病例的84.6%^[1]。随着放疗、药物、手术等综合治疗手段的发展，我国局晚期鼻咽癌患者生存得到了改善，但复发及晚期鼻咽癌患者临床治疗效果差，5年生存率较低。2016年，张力教授团队发起的一项吉西他滨联合顺铂对照5-FU联合顺铂的III随机对照研究，吉西他滨联合顺铂（GP方案）在客观有效率、无进展生存期和总生存期上都取得了改善^[2]，基于该研究成果GP方案成为晚期一线复发/转移性鼻咽癌治疗的标准方案。

在化疗的基础上联合新的疗法，增加疗效且减少毒副反应，提高晚期鼻咽癌患者的生存成为鼻咽癌治疗的关注点。并且鼻咽癌与EB病毒感染密切相关，表现为密集的淋巴细胞浸润和PD-L1表达增加，提示免疫治疗在鼻咽癌治疗蕴含较大的潜力。早期的多项研究结果表明，免疫检查点抑制剂在鼻咽癌已显示出良好的疗效。因此，近年来免疫检查点抑制剂为鼻咽癌治疗提供了新的选择。替雷利珠单抗RATIONALE 102研究 I/II期临床试验入组了21例鼻咽癌患者，评估在复发/转移鼻咽癌（RM-NPC）患者使用替雷利珠单抗治疗的疗效和安全性，患者总缓解率（ORR）达到43%，疾病控制率（DCR）为86%，无论PD-L1表达均观察到肿瘤缓解，中位无进展期达到10.4个月，多线经治患者仍能从替雷利珠单抗治疗中获益，显示了替雷利珠单抗在鼻咽癌中的巨大治疗潜力^[3]。

RATIONALE 309研究是替雷利珠单抗一线治疗复发/转移鼻咽癌的国际多中心III期临床研究，研究对比替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌一线疗法的有效性和安全性，全球入组了263例受试者。2021年5月，经独立数据检测委员会评估，RATIONALE 309研究在中期分析中达到主要终点，替雷利珠单抗联合化疗在无进展生存期中（PFS）取得了具有统计意义的改善，替雷利珠单抗的安全性结果与已知风险相符，研究成果计划于稍后的国际会议公布。

与复发/转移鼻咽癌的既往三期研究不同，RATIONALE 309研究设计了交叉治疗，对照组在疾病进展后可交叉接受替雷利珠单抗治疗。理论上所有的病人均有机会接受替雷利珠单抗治疗，这样的设计也是基于I期研究中替雷利珠单抗后线治疗上令人鼓舞的疗效数据。基于此，RATIONALE 309研究可以提供一线标准化疗，二线免疫治疗PFS2（患者从随机分组到二线治疗后疾病进展或死亡的时间）的生存数据。

替雷利珠单抗作为目前唯一成功对Fc段进行改造的PD-1单抗，其在临床前研究中所显示的独特结构优化使之具有避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势，Fc段改造还具有减少T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药性的潜在机制。替雷利珠单抗的优势结构改造为探索广阔的临床应用前景提供了基础。

百创新药，济世惠民，未来期待更多的可能。