全球首款：信达 PD-1 联合疗法治疗 EGFR 突变非鳞状 NSCLC III 期临床达到主要终点

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关键词：信达疗法治疗终点PD-1临床期临床法治

资讯来源：Insight数据库

发布时间： 2021-10-18

10 月 18 日，信达生物宣布，达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）及化疗用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变非鳞状非小细胞肺癌的一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究（研究代号：ORIENT-31）第一次期中分析达到主要研究终点。

这是全球首个证实 PD-1 抑制剂联合抗血管药物以及化疗在 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 人群中显著提高 PFS 的前瞻性、双盲、多中心 III 期研究。

ORIENT-31 研究

ORIENT-31 研究是一项比较达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合或不联合达攸同®（贝伐珠单抗生物类似物）以及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（NCT03802240）。其主要研究终点为 BIRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。

这项研究共计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者，以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组，分别接受①达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂），或②达伯舒+安慰剂 2+化疗，或③安慰剂 1+安慰剂 2+化疗。联合治疗 4 周期后，分别继续接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

由独立数据监察委员会（iDMC）进行的第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。信迪利单抗联合化疗对比化疗数据尚未成熟，显示 PFS 获益趋势。

此外，在预设的无效性分析中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗对比信迪利单抗联合化疗未穿越无效性界值，信迪利单抗联合化疗基础上叠加贝伐珠单抗可以观察到 PFS 数值上的提升。安全性特征与既往报道的信迪利单抗、贝伐珠单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。具体研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。

EGFR-TKI 耐药后的免疫治疗

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中 NSCLC 约占 80% 至 85%，从组织分型来看，中国 NSCLC 患者中约 70% 为非鳞状 NSCLC，而 EGFR 突变的非鳞状 NSCLC 占到大约 40% 至 50%。在 EGFR-TKI 治疗进展后，含铂双药化疗是目前指南推荐的标准治疗，但疗效有限，该领域仍然存在着巨大的未满足的临床需求。

不少 PD-1/L1 单抗如 K 药、O 药和 T 药都曾经对 EGFR 阳性 NSCLC 进行过探索，然而此前早期临床结果并不积极，如 K 药的 Keynote-010 研究，O 药的 Checkmate-057 研究亚组分析，T 药的 OAK 研究。在这些临床试验结果和回顾性分析后，NCCN 指南曾指出，EGFR/ALK 突变患者接受 PD1/PD-L1 抑制剂获益较弱，可能并不适合接受 PD1/PD-L1 抑制剂治疗。唯一例外的是阿斯利康的 PD-L1 度伐利尤单抗，在 2 期 ATLANTIC 试验中该药在 PD-L1 阳性患者中表现出了获益。

因此，信达本次临床取得成功，是 EGFR-TKI 耐药后 EGFR 阳性 NSCLC 患者中首个在 3 期临床取得成功的免疫疗法。

当然，在国内，也不止信达一家在探索这一领域。日前君实生物在 Nature 子刊（Nature Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT，IF：18.187）上发布了 PD-1 特瑞普利单抗联合化疗治疗 EGFR-TKI 治疗失败且无 T790M 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 II 期临床研究结果。这项前瞻性、多中心、开放性、单臂 II 期研究（NCT03513666）由上海市肺科医院周彩存教授团队开展。

结果显示，在 40 例 ITT 人群中，特瑞普利单抗联合化疗 ORR 为 50.0%，DCR 为 87.5%，90% 的患者接受治疗后肿瘤缩小，中位 DoR 为 7.0 个月；在生存获益方面，中位 PFS 为 7.0 个月，中位 OS 为 23.5 个月。

亚组分析结果显示，携带 EGFR 19Del 和 EGFR L858R 患者的 ORR 分别为 58.5% 和 43.5%，携带 EGFR L858R 患者的中位 PFS（7.6 个月 vs 5.4 个月，P = 0.639）和 OS（23.5 个月 vs 18.0 个月，P = 0.164）均有延长趋势。

来自：君实生物官方资料

并且，经过外显子测序分析，君实还发现 DSPP 突变可单独用作免疫检查点抑制剂治疗疗效的潜在预测性生物标志物，与野生型患者相比中位 PFS 有显著的延长趋势（8.1 个月 vs 5.3 个月，P= 0.054）。因此，这些差异基因表达和免疫浸润特征可协助预测 PD-1/PD-L1 治疗的有效性，也为未来预测性生物标志物的探索提供了方向。在 EGFR 突变 NSCLC 适应症方面，免疫治疗的曙光正在显现。

当前，君实生物正在一项 III 期临床试验中评估特瑞普利单抗联合标准含铂化疗在这一患者群体中的治疗效果（NCT03924050）。该项 III 期临床试验计划招募 410 例患者，目前入组工作正在进行中，预计将于 2021 年底完成。研究的主要终点为 PFS，预计将于 2022 年进行期中分析。

信达的肿瘤免疫版图

从 PD-1 开始延伸，信达在肿瘤免疫领域布局广阔。

新靶点单抗方面，信达开发了一系列与 PD-1/L1 具有较强联用潜力的 LAG3、TIGIT、CD47、CTLA-4 单抗；围绕着 PD-1/L1，信达又开发了一系列新靶点双抗。

联用方案广泛探索 I-O+I-O、I-O+靶向疗法、I-O+双抗/多抗；适应症人群积极向早期人群、一线疗法、PD-1 耐药/不响应人群拓展。

信达将 PD-1 单抗信迪利单抗作为 I-O 管线的基石产品。第一阶段的适应症开发主要通过联合化疗和 VEGF，第二阶段的适应症开发主要通过联合其他免疫疗法和靶向药。

一线疗法设置主要集中于 5 个重点适应症：非鳞状 NSCLC、鳞状 NSCLC、肝细胞癌、食管鳞癌、胃癌，NSCLC 辅助、新辅助治疗全球 3 期临床也在规划中。CTLA-4 联合疗法在关键 2/3 期临床中探索一线肝细胞癌、二线子宫内膜癌、黑色素瘤辅助治疗，LAG3 单抗联合疗法的 1b/2 期临床在 20+ 瘤种中探索中，联合 TIGIT 单抗主要针对肺癌，另外还联合自劲方生物引进的小分子靶向疗法（KRAS 抑制剂）治疗特定突变的肺癌。

信达正在不断拓展 PD-1 治疗的边界，以更好发挥这类药的治疗潜力。