Nat Chem Biol | 游凌冲团队揭示水平基因转移促进菌群的功能稳定性

传统的观点认为，种群功能由其物种结构所决定。由于不同的物种携带不同的功能，物种组成的变化将导致群落功能相应改变。然而在一些微生物群落中这一规律并不适用：在这些菌群中，尽管物种结构存在波动，但群体功能表达依旧十分稳定。目前，还没有充足的理论和实验结果来解释这种功能－结构之间的去偶联现象。　

近日，杜克大学生物医学工程系游凌冲课题组的王腾博士与他的合作者们在Nature Chemical Biology杂志上发表题为Horizontal gene transfer enables programmable gene stability in synthetic microbiota的研究论文。在此研究中，作者提出并验证了菌群功能－结构之间去偶联的一种动态机制:水平基因转移对抗群体结构的波动，使得一些功能在群体内稳定维持。

水平基因转移存在于许多微生物群落中。例如，大肠杆菌宏基因组中，约43%的基因可以在不同细菌间转移。功能基因由可移动基因原件介导，在不同的物种间进行传递，形成动态冗余。研究者们通过理论和数值模拟证明，水平基因转移的速率越大，群落功能越稳定。通过构建复杂的大肠杆菌群落，他们进一步在实验上验证了这个猜想。这一工作为精确调控菌群的功能稳定性提供了一个新途径，在工业和医疗领域都有广泛的应用价值。

图1：简单菌群中的数学推导

研究者首先从简单群体入手，考虑由两个物种组成的菌群。它们之间由可移动质粒传递一个基因（图1a）。质粒是一种最常见的可移动基因原件，也是水平基因转移的重要载体。该菌群结构由两个物种的相对比例决定。由于两个物种传递质粒的速率不同，变化的菌群结构会导致质粒丰度的改变（图1b）。基于这一简单系统，研究者从数学上严格证明了这个菌群中基因丰度的稳定性取决于质粒转移的快慢(图1b和c)。如果水平基因转移的速率很低，基因在群体内的丰度受群体结构的强烈影响；然而当基因转移的速率加快，基因丰度对菌群结构的关联曲线变平，基因丰度对菌群结构的变化不再敏感（图1b）。这一预测在他们后来的简单菌群实验中得到证实。

图2：复杂菌群的数值模拟

接下来，研究者将这一结论推广到有多个物种构成的复杂菌群。研究者运用自主研发的计算模型，对多个物种间的多个质粒介导的基因流动进行了大规模数值模拟。这一计算模型通过模拟物种的生长和相互作用来实现对群体动态的预测，并将质粒的传播和代谢负担纳入考量。研究者通过参数随机化的方法构造大量结构不同的菌群，然后模拟这些群落在500个小时内的演变和质粒传递（图2a）。结果显示，这些复杂群落中质粒丰度的稳定性与水平基因速率呈强烈正相关（图2b和2c）。当基因转移较慢时，不同菌群中质粒的丰度差异大，说明此时稳定性较低。当基因转移较快时，不同菌群的质粒的丰度趋于稳定，表现了强烈的结构-功能去偶联现象（图2b）。

图3：复杂菌群的实验验证

为了从实验上探索复杂菌群的功能稳定性，研究者利用不同的大肠杆菌构建了6个合成菌群，其中包括1个72菌株菌群，2个36菌株菌群和3个24菌株菌群（图3a）。在这些菌群中，作者引入了13个可转移质粒，其中11个分离自临床相关的致病菌株。这些质粒携带七大类抗生素耐药性基因，包括 β-内酰胺类、四环素、氨基糖苷类、磺胺类、大环内酯、氯霉素和甲氧苄啶（图3b）。这13个质粒在菌群内的传递速率不同，有助于分析基因稳定性和水平基因转移速率之间的一般关系。研究者进行了为期15天的实验，每天按10⁴, 10⁵ 或10⁶比例稀释营养液，每3天进行一次取样。通过基因测序，测量出不同菌群的菌株结构和质粒丰度。由于菌株的初始组成不同，这些菌群的结构差异很大。传递效率高的质粒呈现出更高的稳定性，和理论预测完全一致（图3c和d）。菌群中可转移质粒携带的耐药性基因的相对丰度也显示出高度稳定性，说明水平基因转移具有稳定群落功能的能力（图3c）。

调控菌群的功能稳定性有广泛的应用。在微生物代谢工程中，菌群结构容易受到环境波动或微生物污染等外界因素的影响。一些促进水平基因转移的策略，例如将功能基因搭载在转移速率高的广谱质粒上，可以保护菌群功能的长期稳定，从而提高发酵效率。在医学上，许多病原体的致病性状由可移动基因元件携带。这样，改变群体结构往往不能有效去除菌群的致病性。这种情况下，通过降低基因转移速率，来抑制致病性性状的稳定存在，为设计更有效的治疗策略提供了新的思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-022-01114-3

制版人：十一

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