​专家点评Blood | 赵萌/蒋琳加团队报道骨髓间充质干细胞调控造血干移植新机制

点评 | 黄晓军（北京大学）

造血干细胞移植 （ HSCT ） 是血液恶性肿瘤和再生障碍性贫血、地中海贫血等骨髓衰竭性疾病的有效治疗手段，也是核辐射损伤的唯一治疗手段。近年来非体外去T单倍型相合造血干细胞移植体系的推广应用，基本解决了造血干细胞移植供体细胞来源的难题。然而，仍然有5-20%的患者可发生原发或继发性造血干细胞植入不良，研究表明骨髓微环境损伤是导致植入不良的主要机制之一 【1】 。间充质干细胞 （ MSC ） 是骨髓微环境的重要细胞组成，并且由于其临床细胞治疗的可及性，对治疗造血干细胞植入不良具有重要的基础和临床意义。临床研究发现，药物处理、感染和炎症反应等刺激因素与造血干细胞植入不良密切相关 【2,3】 ，然而上述刺激因素导致骨髓微环境损伤进而影响造血干细胞植入不良的机制还不清楚。

2022年3月9日，中山大学的赵萌教授和蒋琳加教授联合带领的团队在Blood上发表了文章 The RIG-I-NRF2 axis regulates the mesenchymal stromal niche for bone marrow transplantation ， 作者系统研究了RIG-I-NRF2信号通路对骨髓MSC成骨分化和支持造血重建功能的调控作用和分子机制，并进一步证实骨髓MSC中的RIG-I-NRF2信号是调控造血干细胞移植后应急髓系分化（Emergency myelopoiesis）抵抗细菌感染的关键机制。

RIG-I维甲酸诱导基因-I （retinoic acid-inducible gene I） 是最初是在维甲酸 （ATRA） 诱导白血病分化治疗研究中发现的维甲酸上调基因。RIG-I重要的病毒识别受体，可以识别双链RNA病毒，参与宿主抗病毒免疫反应。RIG-I还是干扰素调控基因 （Interferon-stimulated genes） 【4】 ，参与病毒识别以外的功能。蒋琳加和诸江团队曾发现，RIG-I在白血病细胞内可通过调控AKT和STAT1信号通路影响白血病细胞的增殖和干性维持 【5,6】 。

本研究发现RIG-I在骨髓MSC里低表达，但是ATRA和IFN、LPS、细菌感染等刺激可在MSC中显著上调RIG-I的表达。研究者以ATRA处理为模型深入研究了RIG-I上调对骨髓MSC的体内功能调控作用。研究发现，ATRA处理可显著抑制MSC的自我更新和成骨分化能力导致骨质疏松症，并且ATRA预处理损伤骨髓MSC的造血支持能力导致受体小鼠造血干细胞植入效率显著降低。研究者进一步利用RIG-I敲除小鼠模型证实，ATRA处理所导致的MSC功能损伤是RIG-I上调导致，敲除RIG-I后可显著阻断ATRA处理所导致的骨质疏松和造血植入不良。机制研究发现RIG-I上调会影响Trim25-Keap1复合体导致抗氧化蛋白NRF2的降解，进而影响MSC的自我更新、多向分化和造血支持等能力。研究者进一步证实，IFN、LPS和细菌感染所导致的骨髓微环境损伤和造血植入不良，也是在骨髓MSC中上调RIG-I并影响Trim25-Keap1复合体导致NRF2降解和ROS上升所致。以上研究证实，RIG-I-NRF2调控MSC抗氧化的关键信号，也是维持MSC干细胞自我更新、多向分化以及发挥造血支持功能的关键信号。与此一致的是，之前临床研究也发现植入不良患者的骨髓MSC具有较高的活性氧水平和较差的自我更新及多向分化潜能 【7】 。

研究者还发现骨髓MSC是支持HSCT后并发细菌感染后，造血干细胞应急髓系分化 （Emergency myelopoiesis） 抵抗细菌感染的关键机制，这进一步证实了骨髓微环境对造血干细胞移植后抗感染免疫的重要调控作用。

综上，作者联合应用多种小鼠疾病模型，证实多种刺激因素导致的骨髓MSC中RIG-I的表达上调，是造成骨髓微环境损伤、成骨减少、移植后造血、免疫重建障碍和机体抗感染能力下降的主要原因。此发现与移植后患者的临床转化研究相一致，提示对骨髓微环境的抗氧化干预是治疗移植后植入不良和细菌感染等并发症的有效手段。

此外，研究者还发现恢复MSC的成骨分化能力并不能有效的恢复其造血支持能力，表明MSC成骨分化和造血支持可能是由不同功能亚群介导，因此进一步解析MSC参与成骨分化和造血支持不同功能亚群的调控机制和制备策略，将为开发针对不同适应症的MSC细胞治疗药物奠定基础。

中山大学的赵萌教授和蒋琳加研究员为本文的共同通讯作者。娄琪博士、蒋凯正硕士研究生和许泉辉八年制博士研究生为本文的共同第一作者。瑞金医院的诸江教授对本课题提供了指导和帮助。

专家点评

Simón Méndez-Ferrer （英国剑桥大学）

“RIG-Ing out BMSCs for hematopoietic recovery after transplantation.”

专家点评

黄晓军 （北京大学）

造血干细胞移植在血液系统疾病治疗中应用广泛，近年来我们团队创建的非体外去T单倍型相合造血干细胞移植体系“北京方案”使得HLA配型不再影响移植疗效，开创了“人人都有移植供者”的新时代。然而，原发或继发性造血干细胞植入不良依然存在于相当一部分临床移植病人，其中骨髓微环境损伤是主要的机制之一。

今日，中山大学的赵萌和蒋琳加教授团队，发表了题为The RIG-I-NRF2 axis regulates the mesenchymal stromal niche for bone marrow transplantation的研究论文。该论文详细研究了ATRA和感染、炎症等刺激信号通过RIG-I-NRF2信号通路调控骨髓间充质干细胞活性氧水平，损伤骨髓微环境影响造血干细胞植入和移植后感染的分子机制。我们团队之前也发现植入不良病人的微环境细胞有较高的活性氧水平且造血支持能力下降 【7】 ，并且给病人抗氧化治疗可以有效提高造血干细胞移植病人的植入效果 【8,9】 。此研究在分子和细胞层面进一步确证了其分子机制。深入研究造血干细胞植入不良病人的骨髓间充质干细胞和血管微环境损伤，并开发相应的干预策略对造血干细胞植入病人治疗具有重要的临床意义。

原文链接：

https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2021013048/484313/The-RIG-I-NRF2-axis-regulates-the-mesenchymal?redirectedFrom=fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Huang XJ. Overcoming graft failure after haploidentical transplantation: Is this a possibility? Best Pract Res Clin Haematol. 2021;34(1):101255.

2. Prabahran AA, Koldej R, Chee L, Ritchie DS. Clinical features, pathophysiology and therapy of Poor Graft Function Post Allogeneic Stem Cell Transplantation. Blood Adv. 2021.

3. Isringhausen S, Mun Y, Kovtonyuk L, et al. Chronic viral infections persistently alter marrow stroma and impair hematopoietic stem cell fitness. J Exp Med. 2021;218(12).

4. Loo YM, Gale M, Jr. Immune signaling by RIG-I-like receptors. Immunity. 2011;34(5):680-692.

5. Jiang LJ, Zhang NN, Ding F, et al. RA-inducible gene-I induction augments STAT1 activation to inhibit leukemia cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(5):1897-1902.

6. Li XY, Jiang LJ, Chen L, et al. RIG-I modulates Src-mediated AKT activation to restrain leukemic stemness. Mol Cell. 2014;53(3):407-419.

7. Song Y, Zhao HY, Lyu ZS, et al. Dysfunctional Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Patients with Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(10):1981-1989.

8. Shi MM, Kong Y, Song Y, et al. Atorvastatin enhances endothelial cell function in posttransplant poor graft function. Blood. 2016;128(25):2988-2999.

9. Kong Y, Wang Y, Zhang YY, et al. Prophylactic oral NAC reduced poor hematopoietic reconstitution by improving endothelial cells after haploidentical transplantation. Blood Adv. 2019;3(8):1303-1317.

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